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慢性炎症在癌症的发生发展过程中发挥着重要作用。因此,抑制炎症可以在一定程度上预防癌症的发生。此外,活性氧(Reactive oxygen species,ROS)在癌症的进程中同样扮演着重要的角色。由于致癌原刺激、代谢活性的提高以及线粒体功能紊乱,癌细胞与正常细胞相比,呈现出升高的ROS水平来维持其不断增值、侵袭和转移的恶性表型。因此,相比于正常细胞,癌细胞更加容易受损于促氧化剂所导致的ROS进一步提高,达到其“ROS死亡阈值”。天然产物极其丰富的化学结构,是药物发现与发展的重要源泉。本论文选择从食源性植物中提取的黄腐酚(Xanthohumol,XN)、姜黄素(Curcumin,Cur)和白藜芦醇(Resveratrol,Res)作为先导化合物,对其进行结构修饰,试图发现更优的抗炎和促氧化抗癌试剂。主要研究内容如下:(1)尽管目前已知XN具有抗炎活性,但对其抗炎的结构基础和机制细节并不清晰。据此,我们设计并合成了XN及其类似物,以脂多糖(LPS)刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7作为炎症模型,探究其抗炎的结构基础和相关机制。构效关系研究表明:XN凭借其Michael受体单元实施抗炎活性;其苯环上异戊烯基缺失并不影响其抗炎活性,而苯环上其它取代基包括甲氧基和羟基协助了Michael受体单元识别靶点实施抗炎活性。机制研究揭示了:XN凭借其Michael受体单元通过抑制IKK/NF-κB信号通路和激活自噬实施抗炎活性(Scheme 1)。在IKK/NF-κB信号通路的抑制中,该分子遏制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化,从而稳定NF-κB的抑制蛋白IκB并阻断NF-κB的核转位。Scheme 1 Molecular mechanisms underlying anti-inflammatory activity of xanthohumol(XN)in LPS-stimulated RAW264.7 cells,a model of inflammation.(2)为消除姜黄素不稳定的活性亚甲基单元,我们设计合成了一系列单羰基哌啶酮类似物。发现化合物CN-4F具有比母体分子显著更高的稳定性和诱导人非小细胞肺癌细胞NCI-H460死亡活性。该分子作为更加有效的Michael受体型促氧化剂,诱导胞内ROS(H2O2)富集,并以ROS依赖的方式激活线粒体途径的细胞凋亡和阻滞细胞周期在G0/G1期(Scheme 2)。Scheme 2 Proposed mechanisms underlying the cytotoxicity of the curcumin-inspired CN-4F against NCI-H460 cells.(3)先前课题组以白藜芦醇为先导分子,设计合成了其邻苯二酚型类似物3,4-DHS,从Nrf2的激活剂的角度诠释了食源性植物中广泛存在邻苯二酚结构单元的重要性(Mol.Nutr.Food Res.2015,59,2395)。考虑到3,4-DHS为3、4位取代的邻苯二酚,我们设计合成了2、3位取代的邻苯二酚型分子2,3-DHS和2,2’,3,3’-THS,选择LPS刺激的RAW264.7细胞作为炎症模型,评价了其抗炎活性。有趣的是,尽管2,2’,3,3’-THS具有两个邻苯二酚结构单元,但无论在抑制NO生成、降低iNOS和COX-2表达还是在阻滞NF-κB入核的活性上都不优于仅含一个邻苯二酚结构单元的2,3-DHS。2,2’,3,3’-THS更低的活性可能源自于其在体外的不稳定性(Scheme 3)。Scheme 3 Molecular mechanism through which 2,3-DHS inhibits LPS-induced inflammatory process in LPS-stimulated RAW264.7 cells.