研究背景：急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)是来源于淋巴细胞、以骨髓和外周血中原始和幼稚淋巴细胞比例增多为主要特征、具有异质性的恶性血液疾病[1]。目前,根据MICM (Morphology, Immunology, Cytogenetics, Molecular biology)对患者进行危险度分层,实施个体化的治疗方案,ALL的治疗效果已取得显著的提升。多种化疗药物联合诱导治疗儿童或成人ALL的完全缓解(complete remission, CR)率均可达90%以上,结合巩固强化治疗,75%儿童ALL患者可实现长期无病生存,总体治愈率达85%[2]。然而,约50%的成人患者于1-2年内复发,总体长期生存率仅有30%-50%,疗效显著低于儿童ALL。研究表明儿童ALL疗效较好经验之一是应用门冬酰胺酶[3],其不仅能提高诱导CR率,且延长无事件生存(event free survival, EFS)时间,显著改善儿童ALL的预后[2]。门冬酰胺酶可促进细胞内门冬酰胺分解为氨和门冬氨酸,通过耗竭细胞内的门冬酰胺,使蛋白质合成受阻,进而出现核酸合成障碍,导致肿瘤细胞死亡,而淋巴细胞对此敏感性较强[4]。正常细胞内含有门冬酰胺合成酶,可白行合成门冬酰胺,因此,门冬酰胺酶对正常细胞的影响甚微。门冬酰胺酶的应用是ALL治疗中的里程碑,已证实含门冬酰胺酶制剂的联合化疗方案能提高儿童和成人ALL的疗效,门冬酰胺酶已成为ALL患者诱导和巩固治疗的重要药物之一。目前,临床上使用的门冬酰胺酶制剂大多数是大肠杆菌来源的左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase, L-Asp),由于其为外源性蛋白,具有较高的免疫原性,因此,进入体内容易产生抗体,引起不同程度的过敏反应,一方面,抗体产生导致酶自身的活性降低,影响抗肿瘤效果；另一方面,L-Asp半衰期较短(1.24±0.17天),需要每天或隔天给药以维持有效的浓度。另外,L-Asp可引起肝功损害、低蛋白血症、凝血功能障碍、胰腺炎等不良反应。由于L-Asp的高免疫原性及其它不良反应,部分患者不能接受足量的门冬酰胺酶治疗,影响疗效。培门冬酶(polyethylene glycol conjugated asparaginase, PEG-Asp)是一种经聚乙二醇化学偶联修饰的门冬酰胺酶制剂,具有半衰期长(5.73±3.24天)低免疫原性的特点。研究表明,儿童ALL患者使用PEG-Asp过敏反应的发生率和高滴度抗体发生率显著低于L-Asp,且其诱导缓解疗效不逊色于L-Asp,其它门冬酰胺酶相关的不良反应也相似。美国食品药品监督局(Food and Drug Administration, FDA)已批准PEG-Asp为治疗儿童ALL的一线药物。研究目的：分析L-Asp和PEG-Asp诱导治疗成人ALL的疗效,并比较其不良反应发生情况,从而为成人ALL患者诱导方案中门冬酰胺酶的临床选择提供参考,并针对不良反应提出合理的防治策略,以指导临床治疗,提高门冬酰胺酶制剂治疗成人ALL的安全性。研究方法：收集广州南方医科大学南方医院血液科2008年1月至2015年3月期间确诊并使用VDLP方案进行诱导治疗的成人ALL患者的临床资料,回顾性分析L-Asp和PEG-Asp的疗效及不良反应。本研究共收集病例121例,按照患者诱导缓解治疗方案中门冬酰胺酶制剂的选择进行分组,其中L-Asp组有75例,PEG-Asp组有46例,收集两组患者一般基线资料(年龄、性别)、初发白细胞计数、血红蛋白、血小板、骨髓原始和幼稚淋巴细胞比例、髓外浸润情况(肝脾肿大、淋巴结肿大及其它组织器官白血病浸润)、免疫分型、染色体核型结果、分子生物学异常情况、治疗疗效相关指标及不良反应发生情况并进行比较。所有入组患者均采用VDLP方案(Ⅴ：长春新碱或长春地辛；D：柔红酶素或去甲柔红霉素；L：左旋门冬酰胺酶或培门冬酶；P：泼尼松)进行诱导缓解治疗,明确诊断为费城染色体阳性ALL (philadelphia chromosome positive ALL, ph+ALL)后加用络氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗,治疗期间及结束时对骨髓情况进行复查评估疗效,诱导治疗后采用HyperA/B方案交替巩固治疗。巩固治疗期间常规鞘内注射预防中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia, CNSL),同时检查脑脊液排查白血病中枢神经系统浸润。HLA高分辨配型有合适供者则巩固后进行异基因造血干细胞移植。所有患者中位年龄为25岁,其中PEG-Asp组患者中位年龄为27.5岁,L.Asp组患者中位年龄为23岁。入组患者男性占76名,女性占45名,其中PEG-Asp组男性30例,女性16例,L-Asp组男性46例,女性29例。两组患者均使用VDLP进行诱导缓解治疗(L-Asp为6000U/m2×7d,常州千红生化制药股份有限公司生产; PEG-Asp为2500IU/m2xld,江苏恒瑞医药股份有限公司生产)。比较两组患者一‘般基线资料及疾病初发情况,CR率、诱导获得CR时间、CNSL发生情况,无复发生存(relapse free survival, RFS)时间及总生存(overall survival, OS)时间。同时比较两组患者使用门冬酰胺酶制剂后过敏反应、肝功损害、肾功损害、胰腺炎二项、凝血功能指标变化(Prothrombin Time, PT; Activated Partial Prothrombin Time, APTT; Fibrinogen, Fbg)、凝血功能障碍出现时间、凝血功能障碍持续时间、临床出血事件发生率、骨髓抑制程度、骨髓抑制时间、重度感染(Ⅳ～Ⅴ级)发生率及感染相关死亡率。研究结果：1.一般基线资料及疾病初发情况(1)一般基线资料：PEG-Asp组与L-Asp组患者发病年龄、性别构成相似,差异无统计学意义(P>0.05)。(2)两组患者疾病初发情况：PEG-Asp组与L-Asp组患者初发血象、骨髓原始和幼稚淋巴细胞比例、肝脾淋巴结肿大情况、免疫分型构成、染色体核型构成、分子生物学异常、预后分层、移植方面差异均无统计学差异(P>0.05)。2.疗效比较(1)骨髓CR率比较：由于PEG-Asp组2例患者在诱导化疗期间死亡,共119例患者可评价诱导缓解疗效。111例患者治疗结束时取得完全缓解,总CR率为93.28%(111/119)。其中,PEG-Asp组41例患者取得完全缓解,CR率为93.18%(41/44),L-Asp组70例患者取得完全缓解,CR率为93.33%(70/75)。两组间完全缓解率差异无统计学意义(P>0.05)。(2)获得CR的时间：PEG-Asp组患者诱导治疗取得CR的中位时间为30(13-94)天,L-Asp组为28(13-89)天,差异无统计学意义(P>0.05)。(3) CNSL发生率：巩固治疗期间,PEG-Asp组5例患者出现CNSL,发生率为11.36%(5/44),而L-Asp组中有22例患者出现CNSL,发生率为29.33%(22/75),其CNSL发生率显著高于PEG-Asp组,差异具有统计学意义(P=0.024)。(4)长期生存情况：本研究中位随访时间为15.23月,PEG-Asp组中位RFS和中位OS分别为10.20(0.5-47.17)月和14.07(1.76～48.97)月,L.Asp组中位RFS和中位OS分别为7.27(0-73.33)月和16.50(1.93～74.37)月,两组RFS和OS的差异无统计学意义(P>0.05)。3.不良反应发生情况(1)过敏反应：使用门冬酰胺酶后两组中各有1例患者出现过敏反应,过敏反应发生率分别为2.17%(1/46,PEG-Asp组)和1.33%(1/75,L-Asp组),PEG-Asp组的过敏反应发生率与L-Asp组相似,两组间差异无统计学意义(P>0.05)。(2)肝肾功能及胰腺损害：PEG-Asp组中11例患者出现Ⅲ-Ⅳ级肝功损害,L-Asp组有中9例患者,PEG-Asp组和L-Asp组Ⅲ～Ⅳ级肝功损害发生率分别为23.91%(11/46)和12.00%(9/75)；肾功能损害方面,PEG-Asp组和L-Asp组均无患者出现肾功损害；胰腺损害方面,两组分别有3例患者使用门冬酰胺酶制剂后出现胰腺损害,发生率分别为6.52%(3/46,PEG-Asp组)和4.00%(3/75,L-Asp组)。两组间肝肾功能损害及胰腺损害差异无统计学意义(P>0.05)。(3) 凝血功能异常：①使用门冬酰胺酶前,两组患者凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)无统计学差异(P>0.05)。使用门冬酰胺酶后,PEG-Asp组患者PT最大值(PTmax)、APTT最大值(APTT max)、Fbg最低值(Fbg min)分别为16.1(10.5-49.0)秒、49.5(26.5～100.7)秒、1.08 (0.15～2.4) g/L, L-Asp组患者分别为14.6(10.2-24.0)秒、45.6(30.6-79.9)、1.05 (0.25～2.19) g/L, PEG-Asp组患者使用门冬酰胺酶后PTmax较L-Asp组延长,差异具有统计学意义(P=0.009),两组间APTT max和Fbg min无统计学差异(P>0.05)。②PEG-Asp组患者凝血功能障碍持续时间为9.13±5.22天,L-Asp组为7.02±4.02天,PEG-Asp组凝血功能障碍持续时间较L-Asp组延长,差异具有统计学意义(P=0.037)。③ PEG-Asp组中有4例患者出现临床出血事件,L-Asp组3例患者出现临床出血事件,两组临床出血事件发生率分别为8.60%(4/46, PEG-Asp组)和4.00%(3/75,L-Asp组),两组血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。(4)骨髓抑制情况：(DVDLP方案诱导化疗后两组均出现不同程度的骨髓抑制,两组诱导CR的患者(PEG-Asp组41例,L-Asp组70例)中,其骨髓抑制程度(粒细胞减少分级、红细胞减少分级及血小板减少分级)差异无统计学意义(P>0.05)。②骨髓抑制时间：PEG-Asp组患者粒细胞缺乏时间为19.26±9.41天,L-Asp组患者为11.89±8.35天,PEG-Asp组粒细胞缺乏时间较L-Asp组延长,差异具有统计学意义(P<0.01)。此外,两组血红蛋白低于60g/L持续时间、血小板低于20× 109/L持续时间相似,均无统计学差异(P>0.05)。(5)感染情况：两组诱导CR的患者中,PEG-Asp组有11例患者发生重度感染(Ⅳ～V级),发生率为26.83%(11/41),L-Asp组有4例患者发生重度感染,发生率为5.71%(4/70),PEG-Asp组患者重度感染发生率较L-Asp组显著升高,差异具有统计学意义(P=0.002)。PEG-Asp组1例患者诱导治疗后骨髓抑制期出现重度肺部感染,死于呼吸循环衰竭,L-Asp组诱导缓解治疗阶段无患者出现死亡,两组诱导治疗完全缓解的患者中感染相关死亡率为分别为2.44%(1/41, PEG-Asp组)和0%(0/70,L-Asp组),差异无统计学意义(P>0.05)。研究结论：1.在VDLP诱导方案中应用PEG-Asp或L-Asp治疗成人ALL的CR率均达90%以上,CR率无统计学差异,两种门冬酰胺酶制剂对诱导成人初发ALL缓解均有显著疗效；2.两组患者诱导治疗取得CR中位时间分别为30天(PEG-Asp组)和28天(L-Asp组),两种门冬酰胺酶制剂诱导成人初发ALL完全缓解所需时间无显著差异；3.巩固治疗期间,L-Asp组患者CNSL发生率显著高于PEG-Asp组,提示PEG-Asp在防治CNSL方面疗效可能优于L-Asp,但有待进一步扩大病例数证实；4.使用PEG-Asp诱导治疗成人ALL的中位RFS和OS与L-Asp相似,远期疗效无明显差异；5.本研究中,PEG-Asp组的过敏反应发生率与L-Asp组相似,且两种门冬酰胺酶制剂过敏反应临床症状较轻,患者可耐受；6.使用PEG-Asp和L-Asp在诱导缓解过程中可引起不同程度的肝功、胰腺损害,两种门冬酰胺酶引起肝功能损害程度、胰腺损害无统计学差异,且临床表现较轻,通过对症支持治疗可改善；7. PEG-Asp和L-Asp使用后均可引起凝血功能障碍,且程度相似,但PEG-Asp引起的凝血功能障碍持续时间较L-Asp延长,给予合理的对症治疗,不增加出血事件发生风险；8.使用含PEG-Asp或L-Asp的VDLP方案化疗后均可引起骨髓抑制,二者引起的骨髓抑制程度相似,但使用PEG-ASP联合化疗后粒细胞缺乏时间较长,重度感染发生率较高,但不增加感染相关死亡率；使用PEG-Asp诱导治疗成人ALL的CR率、获得CR时间、中位RFS、中位OS与L-Asp相似,其后CNSL发生率较L-Asp降低,但PEG-Asp在防治CNSL方面是否更具有优势有待进一步扩大病例证实。不良反应方面,PEG-Asp治疗后凝血功能障碍持续时间延长,粒细胞缺乏持续时间较长,重度感染发生率较高,但不增加临床出血事件发生率及感染相关死亡率。相对于L-Asp, PEG-Asp具有使用方便的特点,PEG-Asp联合化疗可作为成人ALL一线治疗的选择。