新药研发是一个漫长而复杂的过程,包括靶标的确证,靶标分子的筛选优化,临床前动物实验,临床试验等。随着计算机软硬件的快速发展,计算机能在药物研发的各个阶段辅助新药的研发。本文主要利用机器学习方法,针对靶标分子的筛选和药代动力学性质估算问题进行展开。研究主要包括两方面的内容:一是基于机器学习方法预测小分子与DNA的结合,该研究有助于靶向DNA的分子筛选和靶向DNA结合蛋白的分子过滤（第2章）;二是基于机器学习方式预测人口服暴露量,该研究能辅助先导化合物优化和候选药物的选择（第3章）。虽然蛋白质是主要的药物作用靶点,但是在癌症治疗、抗感染和抗病毒研究中DNA仍然是一个有价值的药物靶点。在寻找靶向DNA结合蛋白的小分子的实验过程中,为了排除小分子与DNA结合而造成的假阳性,需要补充小分子和DNA结合实验。开发一种DNA结合剂预测方法,可以在购买或者设计合成化合物前筛选或者过滤可能与DNA结合的化合物,从而降低失败的风险和时间资源的浪费。第2章中,基于Ch EMBL数据库中收集的小分子与DNA结合数据,我们利用机器学习算法和神经网络算法构建了多个分类模型和一个最终的一致性模型。一致性模型在训练集和测试集上均具有良好的预测表现,训练集五折交叉验证中AUC值为0.947,测试集的AUC值为0.916。接下来,我们利用基于相似度的阈值来定义应用域。最后对模型进行解释性分析,与以往的研究相似,稠环芳烃易与DNA结合,片层结构易插入DNA碱基对之间。基于SARpy软件提取的警示结构补充了以往研究发现的片段类型。此外,通过对内部化合物库的预测和实验,验证了模型的预测准确性并发现了新的DNA结合剂。总之,本文构建了一个基于机器学习的小分子DNA预测模型,可用于筛选或者过滤可能与DNA结合的化合物,辅助靶向DNA和靶向DNA结合蛋白的药物分子的研发。在首次进行人体临床试验之前,估计人类的药代动力学性质是药物开发过程中非临床研究的主要目的之一。目前常用的方法有异速缩放法、基于生理学的药代动力学以及基于机器学习的方法。随着日益扩大的公开或者商业数据集,越来越多的人把目光投向具有优良预测潜力的机器学习方法。第3章中,基于Pharmapendium数据库中收集的人和大鼠口服暴露量数据,我们利用机器学习算法构建了多个回归模型和一个最终的一致性模型。一致性模型在训练集和测试集上均具有良好的预测表现。训练集五折交叉验证的R2值为0.674,测试集的R2值为0.670,训练集两、三和五倍误差内的化合物百分比分别为58.4%、74.5%和83.1%。通过对人口服给药剂量的分析,发现本模型的适用范围是人给药剂量大于1 mg时的场景,并且当给药剂量为1-100 mg的范围时,模型预测性能最优。最后对模型进行解释性分析,发现了一些可能对预测比较重要的指纹片段。总之,本研究构建了一个基于机器学习的人口服暴露量预测模型,可以帮助药物研究人员优化先导化合物或选择药物候选化合物。