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镉(Cadmium)是一种在环境中存在十分广泛的有毒重金属,普遍应用于制造陶瓷釉彩、镉电池、复写纸和照相机及合成纤维印染助剂等。镉被人体吸收后,会通过镉硫蛋白的形式蓄积在肾、肝、脑、肺、膀胱、前列腺以及子宫内膜中,从而对多个器官系统造成巨大的危害,1993年镉被国际癌症研究机构列为Ⅰ类致癌物。除了职业性暴露以外,人们还会通过吸烟和食用被污染的食物这种非职业性暴露的形式吸收镉。目前,镉被发现可以扰乱DNA修复系统,进而促进癌症的形成和发展,其还可以增强一些组织和细胞的迁移、侵袭能力。高迁移率族蛋白A2(HMGA2)在真核生物中大量存在,因为分子质量小,且在凝胶电泳中迁移率高而得名。其自身缺乏转录活性,但具有三个特殊的AT-hooks结构,这些AT-hooks结构可以与DNA中AT富集序列特异性结合,从而改变基因的DNA结构,或直接作用于相关基因,加强或者抑制它们的转录活性,进而影响胚胎形成和组织发育,以及引起肿瘤的发生。因为HMGA2具有这种通过改变染色质的结构来调节很多靶基因表达的特点,它常被称做“构架转录因子”。HMGA2的表达升高在胚胎形成期几乎无处不在,并且对于胚胎发育期细胞的增长繁殖和分化起了必不可少的作用。它同时被发现在很多肿瘤中表达升高。HMGA2的大量表达与结肠癌晚期、浸润型乳腺癌的高组织学分级,以及乳腺癌、结肠癌、肺癌患者的低生存率相关。但是HMGA2是否参与了镉诱导的迁移和侵袭尚不十分清楚。目的:探讨HMGA2在镉诱导的迁移和侵袭中的作用。方法:本研究以人肺腺癌细胞(A549细胞)、人胚肾细胞(HEK 293细胞)和小鼠肺组织为研究对象。按实验设计,对小鼠连续6周皮下注射不同浓度镉(0,0.25,0.5和1mg/kg),提取小鼠肺组织蛋白;将低浓度(2μM)氯化镉作用于A549细胞和HMGA2 siRNA处理后的A549细胞;pc DNA3.1-HMGA2质粒转染HEK 293细胞得到HMGA2表达升高的细胞模型。应用蛋白印迹法(Western blot)检测细胞和组织中HMGA2蛋白和迁移侵袭相关蛋白MMP-9、MMP-2、FAK以及p-FAK水平的变化。通过Transwell小室实验观察低浓度镉作用后A549细胞迁移侵袭能力的变化。实验结果采用独立样本t检验进行分析。结果:每天给小鼠皮下注射不同浓度镉连续6周后,镉处理组HMGA2的表达量与对照组相比明显增高(P<0.01),说明低浓度镉可以诱导小鼠肺组织中HMGA2的表达。同时,迁移侵袭相关蛋白MMP-9、MMP-2和p-FAK的表达显著升高(P<0.01),提示低浓度镉可以使小鼠肺组织细胞的迁移侵袭能力增强。在人肺腺癌细胞(A549细胞)中,用低浓度(2μM)氯化镉染毒48小时后,检测到HMGA2、MMP-9、MMP-2和p-FAK蛋白表达量显著升高(P<0.01),表明低浓度镉可以诱导A549细胞的迁移侵袭相关蛋白的表达,Transwell小室实验中,镉处理组A549细胞迁移和侵袭通过孔径膜和基质胶的数量与对照组相比明显增高(P<0.01)。用HMGA2 siRNA处理A549细胞使HMGA2表达下降以后,迁移侵袭相关蛋白MMP-9、MMP-2和p-FAK的表达显著下降(P<0.01),并且Transwell小室实验中用HMGA2 siRNA处理后的染镉组迁移和侵袭通过孔径膜和基质胶的A549细胞数量与control siRNA处理后的染镉组相比显著减少(P<0.01)。pc DNA3.1-HMGA2质粒转染HEK 293细胞使HMGA2的表达升高后,迁移侵袭相关蛋白MMP-9、MMP-2和p-FAK的表达与阴性对照组相比显著升高(P<0.01)。这些结果表明HMGA2在镉诱导的迁移侵袭中发挥了重要作用。结论:镉可以增强小鼠肺组织和A549细胞的迁移、侵袭能力;HMGA2在镉诱导的迁移侵袭中发挥了重要作用。