目的:　　通过建立体内、体外两种非酒精性脂肪肝(NAFLD)损伤模型，研究内质网应激在NAFLD肝损伤中发生、发展过程中的作用，明确降脂颗粒及其有效成分是否通过抑制内网应激而起到改善肝损伤敏感性，并寻找其药效物质基础。　　方法:　　1建立8周小剂量CCl4加高脂饲养诱导的NAFLD肝损伤大鼠模型。　　2选用降脂颗粒和对照药白藜芦醇对模型进行药物干预。第8周末取血清和肝组织，检测血清肝功能、血脂、肝脂等生化、病理指标，评价药物改善NAFLD肝损伤敏感性的作用。　　3 PCR和Western Blot检测肝组织内质网相关信号通路中关键分子伴侣的mRNA及蛋白表达，初步明确内质网应激在NAFLD肝损伤中的作用环节以及降脂颗粒和白藜芦醇对其的作用。　　4建立CCl4诱导的脂肪性肝HepG2细胞损伤模型，通过观察细胞形态，流式细胞法检测凋亡情况;检测与内质网应激和细胞凋亡相关标志物的蛋白表达，研究内质网应激和细胞凋亡的关系。　　5通过CCl4诱导的脂肪性肝HepG2细胞损伤模型，追踪降脂颗粒药物中可能具有药理活性的成分，并对其缓解内质网应激作用机制进行进一步研究。　　6采用HPLC和LC-MS分离分析技术，鉴定降脂颗粒药物复方中可能存在的药理活性成分在进入大鼠血浆后的变化，为今后更广泛的复方有效物质基础研究提供参考依据。　　结果:　　1相比单纯的高脂喂养和正常加CCl4大鼠，高脂加CCl4大鼠血清ALT、AST活力血清及肝脏脂质水平有进一步升高的趋势，与内质网应激相关的标志物分子伴侣蛋白GRP78的mRNA和蛋白水平的表达也有了改变的趋势。　　2给予降脂颗粒和白藜芦醇之后，能够一定程度上降低大鼠血清ALT、AST活力和血清及肝脏脂质水平，有使蛋白GRP78的mRNA和蛋白水平趋于正常的作用。降脂颗粒全方的治疗作用优于白藜芦醇。　　3体外实验中，包括GRP78在内的多个内质网应激相关关键分子，如XBP-1，CHOP，TRAF-2，IRE-1，ATF6，GADD34，ATF4，eIF2α，PERK，在CCl4诱导的脂肪性肝（HepG2）细胞损伤模型细胞内的表达显著上升，与凋亡相关的Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7和Caspase-9的表达在应激状态下的细胞内显著增加。　　4荷叶碱、大黄素、绿原酸、白藜芦醇、丹参素、丹参酮ⅡA均有不同程度改善细胞损伤的作用，其中白藜芦醇在对善内质网功能的同时，还可以浓度依赖性地显著降低凋亡因子Caspase家族（Caspae-3，6，7，9）的mRNA表达。　　5通过HPLC和LC-MS的分析，明确了降脂颗粒复方中存在白藜芦醇、荷叶碱、丹酚酸B、丹参素、绿原酸、大黄素6个具有药理活性的成分。而在给药2小时后的大鼠血浆内同时检测到了绿原酸、大黄素、荷叶碱、白藜芦醇、白藜芦醇苷5个主要成分，为今后进一步进行代谢分析奠定基础。　　结论:　　1通过体内、体外两种非酒精性脂肪肝(NAFLD)损伤模型的研究，显示内质网应激介导的肝细胞凋亡是造成NAFLD肝损伤敏感性的核心环节。　　2降脂颗粒能够在一定程度上抑制内质网应激，改善NAFLD肝损伤敏感性。　　3白藜芦醇是降脂颗粒抑制内质网应激的主要药效成分，抑制内质网应激是其抗肝细胞凋亡主要机制，但并不是唯一的途径。