药物的缓控释是提高药效、降低副作用、减少给药次数的有效途径。生物材料的进步为药物控制释放系统的发展提供了一个更广阔的空间。针对各种疾病和药物的不同特点,设计新型聚合物材料、构筑新型药物控制释放系统,符合现代转化医学“双向、开放”的研究模式,是涉及高分子化学与物理、材料科学、药剂学等多个学科的前沿课题。　　本博士论文工作针对目前抗癌药物化疗效果不佳、副作用大的特点,利用聚二乙醇(PEG)/聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)嵌段共聚物及其端基修饰材料,分别构筑了肿瘤组织微酸性靶向系统和肿瘤原位化疗系统,以期达到提高抗癌药物疗效、降低副作用的目的。详细研究了所得新型材料的自组装行为和凝胶化行为,发现端羧基PLGA-PEG-PLGA和端组氨酸PLGA-PEG-PLGA的电离化、胶束化和物理凝胶化之间具有微妙的相互关系;详细研究了材料与药物的相互作用,发现PLGA-PEG-PLGA水凝胶可以显著提高拓扑替康药物的活性内酯环的比率,并在动物实验层面验证了抗肿瘤效果。　　本学位论文的主要创新工作如下:　　(1)首次合成了端羧基的PLGA-PEG-PLGA,并发现可电离端基对于两亲性嵌段共聚物在水中的自组装和物理凝胶化行为具有显著影响,在解释上述现象过程中揭示了两亲性离聚物中弱酸基团的pKa并未常数、而依赖于其电离度。通过在开环聚合方法得到PLGA-PEG-PLGA,并进一步在三嵌段两端引入羧基,改进纯化方法,得到了比较纯净的聚合物。综合前人经验,建立了考察电离度与pH关系的精确方法。三嵌段聚合物末端羧基的离子化程度极大地影响了三嵌段水溶液的胶束化和凝胶化,在不同pH区间胶束化和凝胶化随温度升高的历程不同,利用多种实验手段佐证了我们的结论。发现聚合物的pKa呈现电离度α的依赖性,解释并验证了这种α依赖性起源于电荷相互作用。本研究揭示了材料微观结构与胶束化和凝胶化宏观性质之间的内在联系,为设计更加智能的胶束和凝胶提供了理论佐证。　　(2)首次合成了N-Boc-组氨酸为端基的PLGA-PEG-PLGA,并以此得到了一种可以在肿瘤组织微酸环境下响应性加速药物释放的新型载体材料。系统研究了材料的基本性质如组成、分子量及其分布、pKa、材料的降解性及生物相容性、阿霉素的体外释放行为及药物的细胞摄取行为。结果表明N-Boc-组氨酸端基化PLGA-PEG-PLGA胶束可以作为一种潜在的肿瘤组织pH靶向的载体。　　(3)发现PLGA-PEG-PLGA物理水凝胶不仅可以包裹亲水性小分子药物拓扑替康,而且可以实现缓释和显著提高其闭环比率(超过50％)、且不依赖于初始pH。鉴于拓扑替康具有开环和闭环两种形式,只有闭环形式具有药效,而37℃、生理pH条件下闭环比率原本很低(不足10％)。当PLGA-PEG-PLGA凝胶与TPT混合在一起之后,我们发现TPT闭环率较磷酸盐缓冲液(PBS)中大大提高,凝胶对TPT的内酯环活性有突出的保护作用。　　我们首先排除了凝胶降解导致的微酸性环境的影响,发现凝胶内部的pH为中性而非酸性。进一步结合通过公式推导和理论计算进行推断,认为TPT闭环率的上升得益于TPT与PLGA-PEG-PLGA的疏水相互作用所导致的TPT的羧酸pKa的升高,使整体化学平衡向形成内酯环方向移动。本章研究首次报道了物理凝胶对亲水性喜树碱类的闭环保护性并从机理上进行了解释。用PLGA-PEG-PLGA热敏性水凝胶包载拓扑替康,构筑了肿瘤局部化疗系统。我们考察了药物在体外的释放行为,并采用Higuchi方程拟合,证明药物释放主要是受扩散控制。详细考察了不同药物浓度、不同时间、不同剂型、商品药和原料药体内抗肿瘤药效的区别。我们还考察了药物在该剂型方式下的副作用,表明副作用相比直接静脉注射显著降低。　　我们的发现揭示了两亲性高分子与药物的特殊的相互作用,对于丰富生物材料的功能具有启发意义;同时,药物包裹十分方便,动物实验得到了良好的抗实体瘤效果,也提供了一种颇具应用前景的载体材料平台技术。