动脉粥样硬化是一种常见的慢性代谢性疾病。近年来,动脉粥样硬化的患病率及死亡率仍不断上升且呈年轻化趋势,严重威胁人类健康。因此,进一步明确动脉粥样硬化的发病机制,发掘新的干预靶点对于其早期防治以及药物筛选极为重要。线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所,线粒体功能异常直接影响细胞的正常功能,与动脉粥样硬化等多种代谢疾病密切相关。SERCA是细胞内唯一将胞浆钙离子(Ca2+)泵入到肌浆网和内质网的主动转运体,对维持细胞内钙稳态和内质网稳态至关重要。SERCA2是SERCA在心血管系统的主要亚型。我们的前期研究发现,SERCA2 674位半胱氨酸（C674）上的巯基可以被病理情况下大量增加的活性氧/氮自由基（ROS/RNS）不可逆性氧化（C674-SO3H）,干扰SERCA2功能,参与多种心血管疾病的进程。动脉粥样硬化患者和小鼠模型的血管中C674-SO3H增加。在动脉粥样硬化易感的病理情况下,SERCA2功能障碍是否直接参与动脉粥样硬化及相关调控机制目前尚不清楚。本课题主要从主动脉平滑肌（SMC）的角度探讨SERCA2功能障碍调控线粒体功能和动脉粥样硬化的分子机制,主要研究内容如下:我们将SERCA2中674位点的半胱氨酸突变为丝氨酸（S674）来模拟病理情况下C674失活,构建了SERCA2 C674S基因突变敲入鼠（SKI）。（1）与同窝野生型小鼠（WT）SMC相比,在SKI主动脉SMC,[Ca2+]i和Ca2+]mito均明显升高增加,钙调控相关的蛋白STIM1、ORAI1、IP3R、NOGO的表达降低,VDAC1、MCU的表达增加,表明SERCA2功能障碍干扰细胞内钙稳态;AMPK信号通路受抑制,p-AMPK、p-ACC1和CPT-1A的表达下调,脂肪酸氧化能力减弱;线粒体中ROS蓄积、线粒体生物合成相关蛋白（PGC-1α、TFAM）表达下调;线粒体碎片化程度增加,分裂相关蛋白（DRP1、FIS1、MID51）表达上调,融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达下调。（2）在SKI主动脉SMC,抑制DRP1表达可以抑制SERCA2功能障碍对线粒体能量代谢、线粒体生物合成以及线粒体裂变的影响,但不能逆转SKI SMC中钙紊乱。（3）激活AMPK和SERCA2均可缓解SERCA2功能障碍对胞内钙稳态的影响,改善线粒体功能。（4）在小鼠模型上,激活AMPK可以在一定程度上减少SERCA2功能障碍诱导的粥样斑块的形成,减少脂质沉积,缓解动脉粥样硬化。综上所述,在主动脉SMC,SERCA2功能障碍通过干扰细胞内钙紊乱,抑制AMPK信号通路,干扰线粒体功能。激活AMPK可以缓解SERCA2功能障碍诱导的线粒体功能异常,缓解动脉粥样硬化,为治疗动脉粥样硬化和其他线粒体相关疾病提供了新的思路和干预靶点。