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研究背景随着我国经济发展,我国肥胖人口总数已经超过美国,成为世界上肥胖人口最多的国家。肥胖会导致多种疾病的发生,如非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、高脂血症等。肝脏脂代谢紊乱在肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化的发生中起关键作用。肝脏脂质合成的增加会导致VLDL分泌的增多,加速脂肪存储甘油三酯,引起体重增加。此外,VLDL分泌增多还会导致LDL水平增高,增加动脉粥样硬化的风险。我们近年来发现了一个新的脂代谢的调节因子,肾素(原)受体[(P)RR]。(P)RR是血压调节系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要成员。我们发现抑制(P)RR表达可以在转录后水平调节LDLR的蛋白水平以及LDL的摄取。通过计算机分析和实验证据,我们发现(P)RR是miR-148a的一个靶基因,且此前研究报道miR-148a可以调节LDL代谢。据此,我们提出假说认为miR-148a可能通过作用于(P)RR调节肝脏脂代谢。研究目的明确肝脏(P)RR在体内如何调节脂代谢,以及miR-148a是否通过调节(P)RR表达及功能,参与调节脂代谢。方法和结果我们利用糖基化修饰的反义寡核苷酸(GalNAc modified antisense oligos,GalNAc-ASO)特异性地抑制了肝脏(P)RR的表达,并观察了其对于VLDL分泌、LDL清除、肝脏脂质合成的影响,以及抑制肝脏(P)RR对高脂饮食诱导的血脂代谢紊乱和非酒精性脂肪肝的影响。此外,我们还利用肝脏细胞系,利用荧光素酶报告系统在体外研究了miR-148a是否特异性的调节(P)RR表达,以及其对细胞摄取LDL的影响。我们发现抑制小鼠肝脏(P)RR降低LDLR蛋白水平,并增加血胆固醇和LDL水平。然而,抑制(P)RR同时也降低了肝脏VLDL分泌速率和血液甘油三酯水平。这一结果提示(P)RR即可以降低VLDL分泌,又能够降低LDL的清除。通过进一步地研究,我们发现抑制肝脏(P)RR可以降低ACC和PDH的蛋白水平,从而抑制脂肪酸合成并促进脂肪酸降解,从而阻断了高脂饮食诱导的小鼠肥胖和非酒精性脂肪肝。在体外的细胞实验中我们明确了miR-148a可以通过作用于(P)RR的3’-UTR区域抑制(P)RR表达,并通过(P)RR引起LDLR蛋白水平减少和LDL摄取减少。结论肝脏(P)RR是一个重要的脂代谢调节因子,而miR-148a可以调节(P)RR表达和功能。因此,miR-148a可能通过(P)RR参与调节肝脏脂代谢。