【摘 要】
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基因治疗是人类疾病治疗史上的一次革命，有良好的应用前景。基因治疗研究已经走过了第一个10年。转染效率不足、功能基因表达水平低下极大地限制了基因治疗的临床疗效，因此寻求
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基因治疗是人类疾病治疗史上的一次革命，有良好的应用前景。基因治疗研究已经走过了第一个10年。转染效率不足、功能基因表达水平低下极大地限制了基因治疗的临床疗效，因此寻求具有可行的治疗方案增强靶基因的表达水平以取得临床应用上的突破是目前重要的研究目标。 血管介入手术后的再狭窄由于其发病率高、病变局限成为心血管疾病基因治疗的热点。血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、迁移是再狭窄发生的基础，VSMC是再狭窄基因治疗最重要的靶细胞。研究证实，有效抑制VSMC增殖即能有效降低再狭窄的发生。 利用自杀基因抑制VSMC增殖，预防再狭窄的形成，是近年来再狭窄基因治疗的新方向。其中HSV-TK／GCV和CD／5-Fc系统是最有应用前景的两种自杀基因系统，但在临床应用上同样面临着需要提高疗效的问题。由于这两种自杀基因系统通过不同的环节抑制靶细胞增殖，因此本研究试图通过多基因共表达的策略联合应用TK、CD基因，期望在相同的DNA递送效率下增加外源基因的有效转录，提高其表达水平，并使之产生协同作用，探讨增强自杀基因抑制血管平滑肌细胞的有效方式，为建立可行的再狭窄基因治疗的临床方案提供依据。为此，本课题进行了如下研究： 1．CD、TK单、双自杀基因表达载体的构建、稳定表达及其对靶细胞增殖的抑制作用： 首先构建了单、双自杀基因的真核表达载体pcDNA3-TK、pcDNA3-CD及pcDNA3-TK-CD。在脂质体介导下分别转染了人肺腺癌细胞GLC-82和大鼠主动脉平滑肌细胞。经G418筛选，建立了稳定表达的细胞系。研究发现：1)单、双基因具有相同的转染效率，它们均可整合于细胞基因组并稳定表达。2)TK+CD／5-Fc+GCV的双基因共表达体系较CD／5-Fc或TK／GCV单基因体系对细胞具有更强的杀伤作用。3)非病毒载体介导的基因转染效率很低，即使是稳定表达的细胞系，外源基因的表达效率仍低。需建立高效的基因转移体系，为双基因的体内应用提供物质基础。 2．表达CD、TK单、双自杀基因重组腺病毒载体的制备：
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