流感病毒是诱发急性呼吸道感染的传染性病原体，该病毒感染导致的流行性感冒（流感）是目前世界上所面临最重要的传染性疾病之一。每年的季节性流感、偶尔爆发的流感大流行和人感染高致病性禽流感病毒等严重地威胁着人类的健康，并造成重大经济损失。天然免疫应答是机体抵抗病毒入侵的第一步反应。有效地激活天然免疫应答一方面能直接清除病毒的感染，另一方面能促进抗病毒特异性免疫应答反应的建立;然而错误的调控天然免疫应答，如细胞因子过量表达，将会加重病毒感染的症状，甚至会诱发全身性免疫疾病，导致死亡。因此，对病毒感染天然免疫应答调控机制的研究具有重要意义。细胞因子在抗病毒天然免疫应答中起到关键性作用，JAK-STAT信号通路是多种细胞因子发挥作用的重要信号通路之一。　　本研究的主要内容是流感等相关病毒感染与JAK-STAT信号通路互作的关系，并研究这种相互作用对抗病毒天然免疫的调节作用。Ⅲ型干扰素（IFN-λ）在流感病毒感染时大量表达，但其产生及确切的致病机制还不清楚，在这部分工作中，我们首先确认了流感病毒感染导致了肺上皮细胞、动物肺脏大量分泌IFN-λ。我们研究发现，宿主细胞主要是通过RIG-I识别流感病毒的RNA成分诱导IFN-λ的产生。有趣的是，我们进一步研究发现，IFN-λ激活的JAK-STAT信号通路受到病毒诱导的SOCS-1强烈抑制。然而，通过体内体外干扰SOCS-1表达或表达持续活化型的STAT1，人为地激活病毒感染抑制的STAT1，则可显著地降低IFN-λ的表达水平。这些结果提示SOCS-1抑制IFN-λ下游信号通路会导致IFN-λ的过量表达。进一步的机制研究表明，干扰IFN-λ下游信号通路会导致NF-κB的激活，从而调控IFN-λ的表达。据此，我们推测，IFN-λ下游信号通路受SOCS-1抑制后，宿主可能代偿性地过量表达IFN-λ，以抵抗病毒感染来保护细胞。这一新的机理在一定程度上解释了流感病毒引发高细胞因子血症（细胞因子风暴，cytokine storm）的部分原因。另外，传统观点认为病毒感染细胞通过诱导细胞因子的产生，细胞因子再激活一些抗病毒基因（如ISGs）的表达来帮助细胞建立抗病毒反应。但是，当我们分析细胞内抗病毒基因的转录与细胞因子信号通路激活的关系时，却发现在病毒感染早期，一些抗病毒基因(ISGs)及SOCS-1基因的转录早于细胞因子的产生。因此，我们推测有些ISGs的表达不依赖于细胞因子。然而，研究发现它们的转录仍然需要STAT1以及其701Tyr位点的磷酸化。当分析早期STAT1的活化状况时，我们发现无论是体内还是体外，病毒感染早期确实有不依赖于细胞因子而激活STAT1的作用。不仅如此，这种激活作用不依赖于细胞因子受体相偶联的JAK激酶。进一步的研究表明，细胞直接通过RIG-I/VISA激活STAT1。激光共聚焦及CO-IP的结果显示，VISA在病毒感染早期直接与STAT1相互作用，促进其被激活。有意思的是RIG-I信号通路下游的p38对STAT1的激活起到了促进作用，而NF-κB，IRF3/7都不起作用。当抑制p38的活化时，早期诱导的抗病毒基因的转录明显被抑制。因此，根据现有的结果我们推测:在病毒感染早期，细胞存在一种新的，直接通过RIG-I/VISA激活STAT1而建立起的抗病毒机制，这种机制对调节抗病毒天然免疫应答起到重要的作用。总之，本文研究了流感病毒感染时病毒与JAK-STAT信号通路互作的关系，并阐明了1）流感病毒感染晚期，病毒诱导的SOCS-1抑制了JAK-STAT信号通路，促进IFN-λ过量表达的机制。2）流感病毒感染早期，不依赖于细胞因子而直接激活STAT1的机制，并阐明了其对抗病毒天然免疫应答的调节作用。这些发现有助于深入了解宿主与病毒相互作用对天然免疫应答的调节作用，为抗病毒的机制研究提供重要参考意义。