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膀胱过度活动症是膀胱功能出现异常的一种疾病,主要是由膀胱充盈期逼尿肌不自主收缩引起的。因此,阻断介导逼尿肌收缩的M受体,可以抑制逼尿肌的异常收缩,从而改善膀胱感觉功能。抗胆碱能药物托特罗定是目前临床上治疗OAB的首选药物,其通过抑制膀胱不自主收缩而发挥作用。然而托特罗定口服生物利用度变化较大,对健康志愿者而言其范围为10%~70%,因为CYP2D6酶活性取决于不同个体间的遗传差异变化,这导致不同患者给药剂量难以控制。另外托特罗定口服后的活性代谢产物易与其它组织中的M受体结合,从而产生一些毒副作用。因此将膀胱选择性的抗胆碱能药物托特罗定制备成长效缓释的微球制剂用于治疗膀胱过度活动症,可降低给药频率,降低药物的毒副作用,延长药物治疗时间,提高患者顺应性,具有良好的经济效益和广阔的市场空间。本文采用O/W乳化溶剂挥发法制备托特罗定微球,然后对它进行了一系列的研究。首先,对托特罗定进行处方前研究,紫外扫描图谱确定测量波长为283 nm。通过对托特罗定在不同pH缓冲盐溶解度的测量发现其溶解度与pH值有关,pH值越小,溶解度越大。托特罗定的油/水分配系数为2.62,大于2,表明其脂溶性较强。选取PLGA为药物载体材料,采用O/W乳化溶剂挥发法制备托特罗定微球,主要研究了微球制备过程中工艺参数对微球的影响。实验结果表明,均质转速是影响微球粒径最直接的因素,其次是PLGA材料类型和PLGA浓度,表面活性剂PVA浓度也对微球粒径有影响;聚合物PLGA浓度、理论载药量、粒径则对微球载药量包封率影响较大。微球的体外释放实验研究显示,PLGA的类型对微球的释放有明显影响,而硬脂酸丁酯的引入有利于延长酯末端PLGA微球药物释放周期。本文对托特罗定PLGA7525 7E微球进行了比格犬体内药代动力学研究,结果表明微球能在体内缓释3周以上,前期大约有1周的迟滞期。在药效学研究中,以普鲁卡品为膀胱过度活动症的建模药物,用其诱发SD大鼠,建立膀胱过度活动症动物模型,评价微球对膀胱过度活动症大鼠模型的作用。由实验结果可知,4 d时微球的药效甚至比片剂组明显(p<0.01)。10 d时,片剂和微球的药效作用显著(p<0.05)。18 d给药组大鼠12 h的累积排尿量(4.102±0.56)g均值仍旧低于普鲁卡品组(5.266±2.25)g。故推测托特罗定微球的药效能持续近3周。药物从微球中缓慢释放,托特罗定微球有缓释的作用。