神经胶质瘤(Glioma)亦称胶质瘤,是最为常见的原发性脑肿瘤。其中恶性程度最高的多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)具有危害大、复发率高等特点；患者的中位生存期短,仅12-15个月。研究发现胶质瘤干细胞可能是肿瘤发生和复发的来源。该类细胞能够增强胶质瘤抵抗放化疗的能力,因此探索胶质瘤干细胞的特性以寻找更为有效的治疗靶点成为目前的研究热点。HMGA1与HMGA2属于结构性的转录因子,在小鼠大脑皮层发育早期阶段高表达,能够维持神经前体细胞染色质的开放状态。这类“干性”分子也与多种类型肿瘤的发生和发展密切相关,在多种间充质类型的肿瘤的浸润和转移过程中发挥重要的调控作用。有报道称HMGA1与HMGA2在胶质瘤组织中高表达,与肿瘤的级别具有一定的相关性。通过对胶质瘤组织芯片的免疫组织化学染色观察发现,HMGA1和HMGA2在高级别的胶质瘤中表达较高,其中HMGA2的表达范围和强度与肿瘤的级别具有正相关性；TCGA数据分析也显示HMGA2在间充质类型的胶质母细胞瘤中高表达,在前神经元型等预后型较好的肿瘤中表达量较低,而HMGA1的表达在4种分子亚型中普遍高表达,相互之间并没有显著差异。免疫荧光染色发现,HMGA1阳性细胞大多表达SOX2；但HMGA2不仅与SOX2具有共定位,在微血管分布广泛的胶质母细胞瘤组织中,HMGA2在血管平滑肌细胞(周细胞)中高表达。我们进一步从胶质母细胞瘤中分离出胶质瘤干细胞,在增殖条件下敲低胶质瘤干细胞中HMGA1或HMGA2的表达,发现肿瘤干细胞成球的数目和大小显著受到抑制,细胞体外增殖速度降低。提示HMGA1和HMGA2对于胶质瘤干细胞的干性维持具有重要作用。进一步研究发现,在分化和多种细胞因子刺激的条件下,HMGA2还能够促进胶质瘤干细胞的间充质转换及血管周细胞的产生。在胶质瘤干细胞分化成血管周细胞的过程中,HMGA2的表达量上升,敲低HMGA2能够显著抑制血管周细胞的产生。体外迁移、侵袭和内皮细胞共培养实验也证明,敲低HMGA2能够抑制胶质瘤干细胞的迁移、侵袭以及成血管能力；裸鼠颅内成瘤实验也证实了上述结论。通过RNA-seq分析了干预HMGA1和HMGA2后胶质瘤干细胞的转录组发现,HMGA1和HMGA2的表达水平后能够下调一类与细胞周期和增殖相关的基因表达；HMGA2显著激活的下游基因的表达,包括FOXM1、PLAU、CRY61等,推测HMGA2通过正调控这些基因不仅参与胶质瘤的干性维持,也能促进胶质瘤的侵袭和血管形成。综上所述,本文探索了HMGA1和HMGA2在胶质瘤干细胞的自我更新及间充质分化过程,以及血管形成方面的作用。与它们在神经前体细胞中的功能类似,在胶质瘤干细胞中,HMGA1和HMGA2均能够维持其“干性”,两者之间存在一定地补偿机制；不同的是HMGA2还能够促进胶质瘤干细胞的间充质转化和血管周细胞形成,对于胶质瘤的发生和发展具有重要的调控作用。本文不仅探讨了HMGA1和HMGA2在胶质瘤干细胞中的功能,还拓展了对胶质母细胞瘤复发、诊断和治疗方面的认识,为寻找新的治疗靶点提供了线索。