L-薄荷醇（MT）具有促透作用强、毒性低、刺激性小、对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点,但MT易挥发,高浓度时味辛且具有一定的皮肤刺激性。为了提高MT的促透作用,降低挥发性、气味及刺激性,本论文设计合成新型薄荷醇酯类衍生物,并对该类化合物的经皮促透作用进行了系统的研究。将MT与饱和直链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸）及药用辅料有机酸（油酸、乳酸、水杨酸、肉桂酸）以酯键连接,合成了十七种薄荷醇酯类衍生物,并合成了文献报道促透能力较优的薄荷乙基醚（MET）作为参比促进剂。利用¹H-NMR、MS确证了目标产物的结构。对合成的薄荷醇酯类衍生物的基本化学特征参数进行计算,包括溶解度参数（SP）、油/水分配系数(K_O/W)以及极化率（PLB）。分别选定不同K_O/W值和酸碱性的模型药物包括利多卡因（LD,碱性）、硝酸异山梨酯（ISDN,中性）、酮洛芬（KP,酸性）和具有较大K_O/W的吲哚美辛（IM）及较小K_O/W的5—氟脲嘧啶（5-FU）,以大鼠皮肤为透过屏障采用水平双室扩散池,供给池一侧以肉豆蔻酸异丙酯（IPM）为溶剂,接收池一侧以PBS为接收液评价薄荷醇酯类衍生物的促透作用,结果表明:药物在IPM中的通透系数与药物和介质溶解度参数的差值正相关,且药物的稳态流量与其熔点成反比;直链饱和脂肪酸薄荷醇酯疏水链的长度对其促透作用有显著影响,对于亲水性药物5-FU而言,碳链长度与促透作用呈抛物线关系,长度为C14时促透效果最佳;而对于亲脂性药物当碳链长度为C6～C10时促透作用最强。乳酸薄荷醇酯（M-LA）可使高水溶性药物（5-FU、LD）的累积透过量（Q）显著增加,累积透过量的促透比值（ER_Q）分别为3.74及4.19;肉桂酸薄荷醇（M-CA）对不同K_O/W值的模型药物均无促透作用;水杨酸薄荷醇酯（M-SA）及油酸薄荷醇酯（M-OA）对低水溶性药物ISDN、KP、IM的促透作用显著强于高水溶性药物;除LD外四种模型药物的logK_O/W值与辅料酸薄荷醇酯通透系数的促透比（ER_P）间均呈抛物线关系{M-LA:r=0.989,（P=0.144）;M-CA:r=0.965,（P=0.216）;M-SA:r=0.786,（P=0.630）:M-OA:r=0.996,（P=0.088）}。以双氯芬酸（DA）为模型药物引入烷胺或烷醇胺（二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及N-羟乙基哌啶）制备双氯芬酸有机胺盐,并以DSC及FT-IR确证目标产物的形成,考察离子对存在时对薄荷醇酯类衍生物的促透作用的影响。DA与二乙胺（DETA）形成离子对可以改变DA的脂溶性从而显著增加其经皮透过量,其ER_Q值为为4.51;但结构中含有羟基的烷醇胺阳离子对DA的经皮透过均有抑制作用;M-TET对双氯芬酸二乙胺（D-DETA）有着最为显著的促透作用,M-TET与二乙胺的联合应用可使DA的累积透过量与对照组相比增加9.74倍。以托特罗定（TOL）为模型药物寻找在压敏胶分散型（DIA）贴剂中有显著促透作用的薄荷醇酯,结果表明,M-OA在IPM溶液及DIA贴剂中均有显著促透作用;大鼠单剂量尾静脉注射酒石酸TOL溶液,经DAS（?）2.0计算后该药—时曲线符合双隔室模型（r=0.993）,TOL的中央室分布容积（V_d）及总清除率（CL）分别为3.57 L/kg和0.51L/h,药物代谢较快,6 h后血药浓度低于检测限。进行TOL贴剂的大鼠体内药动学实验,比较含有M-OA与MT及无促进剂贴剂在大鼠体内的稳态血药浓度(C_SS)的差异并考察促进剂对药物在皮肤内储库作用的影响,并以贴剂体外稳态流量及静脉注射的CL值预测体内稳态血药浓度(C_SS^P)。经皮给药三种TOL贴剂后采用DAS（?）2.0以非隔室模型计算TOL的药动学参数,M-OA组的C_max、C_SS、AUC_0-24以及AUC_0-∞均显著高于MT组及无促进剂组（P<0.05）;MT组及无促进剂组的C_max、T_max、AUC_0-24间无显著性差异（P>0.05）,但二者的AUC_0-∞间有显著性差异（P<0.05）。停止给药后,三组贴剂TOL的血药浓度迅速消除,但消除速度均显著低于静脉注射（P<0.01）;无促进剂组的消除速度常数明显大于M-OA及MT组（P<0.05）,表明应用促进剂后可增强皮肤对TOL的储库作用。实验中测得无促进剂组、MT组及M-OA组贴剂的大鼠C_SS值分别为0.89、0.84、1.47μg/mL;计算得到的对应的0～24 h的C_SS^P尸值分别为0.95、1.04和1.44μg/mL,实测值与预测值非常接近表明TOL贴剂具有良好的体内外相关性,体外评价可以在一定程度上代替体内评价用于TOL经皮给药系统开发研究。采用SPSS（?）相关分析的结果表明,当以M-OA及MT作为促进剂时,TOL在IPM中的Q₈与贴剂中的Q₈、贴剂的体外Q₄₈与大鼠体内的AUC_0-48间有良好的促透相关性,相关系数分别为0.941及0.993。应用扫描电镜（SEM）及衰减全反射红外（ATR-FTIR）技术,以猪耳背皮肤为模型初步探讨M-OA的促透作用机理。SEM观察经M-OA处理的皮肤发现,M-OA可抽提角质层中的脂质,造成皮表光滑度下降且皮肤表面角质间距离增大;ATR-FTIR结果显示,v_SCH₂及v_asCH₂均向高波数移动,分别从2849.5 cm^-1及2919.4 cm^-1移动到2851.1 cm^-1及2920.9 cm^-1;角蛋白的酰胺吸收峰Ⅱ带从1540.6 cm^-1向低波数位移到1539.1 cm^-1。M-OA促进药物经皮吸收的机理推测有以下两个方面的作用。1)M-OA可提取皮肤表面角质层中的脂质;2)可增加角质层中酰胺及亚甲基的自由度。