巨噬细胞在动脉粥样硬化病理过程中发挥重要的作用。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,它是由白血球尤其是单核细胞过量沁入血管壁慢慢形成的病理过程。在这个过程中,巨噬细胞凋亡是动脉粥样硬化形成和发展的中心事件。ORP4L是氧化固醇结合蛋白家族的一员。越来越多的研究表明,ORP4L不仅仅在脂类代谢中起作用,而在细胞增殖分化甚至生长凋亡方面,有着至关重要的作用。IP3/Ca²⁺在细胞增殖方面有着重要作用。IP3激活IP3R,释放钙库内的Ca²⁺,当内质网的钙释放到一定水平时,就会启动钙离子释放激活钙离子通道以维持Ca²⁺内流,从而介导了细胞的增殖生长。我们的研究发现,从ORP4L敲除小鼠中分离的小鼠的腹腔巨噬细胞中PLCβ3活性降低,IP3的产生和内质网钙离子的释放会受到抑制;与之相反的是,在过表达ORP4L的RAW264.7细胞中PLCβ3活性升高,IP3的产生和内质网钙离子的释放会上升。分离小鼠的腹腔巨噬细胞与野生型小鼠巨噬细胞,并用定量反转录酶-聚合酶链锁反应（qRT-PCR）和Western blotting检测发现ORP4L-/-基因敲除鼠的腹腔巨噬细胞Bcl-XL mRNA与蛋白含量都明显低于野生型鼠的巨噬细胞。用相同的方法检测在过表达ORP4L的RAW264.7细胞中Bcl-XL含量明显升高。因此ORP4L在巨噬细胞中调控Bcl-XL的表达。Bcl-XL的水平是通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路进行调节的。而CREB的激活是通过钙离子依赖的蛋白激酶使其ser-133磷酸化。离子霉素能够使ORP4L沉默的RAW264.7细胞中Bcl-XL恢复到正常水平。用特异的钙离子螯合剂BAPTA-AM作用于RAW264.7细胞能阻断由过表达ORP4L引起的Bcl-XL表达的上调。使用CREB抑制剂—KG501可以抑制由ORP4L过表达引起的Bcl-XL表达的上升,从而进一步验证Bcl-XL的表达是通过钙离子依赖的CREB通路调控的。在C5a或者SDF-1的刺激下,Bcl-XL在野生型小鼠巨噬细胞中的表达显著地上调,但是在ORP4L敲除小鼠中,却得到相反的结果。最后,ORP4L缺失促进巨噬细胞凋亡,ORP4L过表达抑制凋亡诱导剂诱导的巨噬细胞凋亡。综上所述,这些数据表明了ORP4L通过钙离子依赖的CREB通路维持了Bcl-XL的表达水平,促进巨噬细胞的生存。揭示ORP4L在巨噬细胞的凋亡机制。为ORP4L在动脉粥样硬化病理过程中发挥重要地作用提供理论依据。