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遗传性皮肤病和非综合征型神经性耳聋(Nonsyndromic hearing impairment,NSHI)是两大类比较重要的常染色体显性遗传病。本课题对这两类遗传疾病进行了分子遗传学研究,涉及家系鉴定,致病基因的定位和基因突变分析。第一部分内容是有关遗传性皮肤病的。我们研究了播散性浅表光化性汗孔角化症(DSAP)和寻常型鱼鳞病(IV)。目前为止,DSAP的基因克隆目前还未完成,其病理发生机制也仅限于推测。而寻常型鱼鳞病(IV)发病率很高,有报道称其发病率仅次于感冒,是目前遗传性皮肤病中的研究热点。本论文以我们实验室采集并鉴定的一个DSAP大家系和二个IV家系为基础,对这两种遗传性皮肤病进行了分子遗传学研究。⑴我们鉴定了一个患有DSAP的中国家系,通过全基因组扫描和连锁分析,首先排除了该家系与已知位点或候选基因的连锁,然后在染色体上1p31.3-p31.1区域,发现了一个新的DSAP连锁位点,在D1S2897获得最大两点LOD值5.09。单倍型分析将该位点精细定位于D1S438和D1S464之间8.2cM,或11.9Mb的范围内。这一结果是迄今为止世界上报道的有关DSAP的第三个遗传位点,对该家系在该位点中的基因进行系统的检测,将有可能发现一个新的DSAP致病基因。对这一课题的进一步研究将有助于阐明DSAP的病理发生机制。⑵我们鉴定了二个患有IV的中国家系。首先排除了这两个家系与FLG基因和其它鱼鳞病亚型相关疾病致病基因的连锁。通过对其中一个大家系的全基因组扫描和连锁分析,在染色体上10q22.3-q24.2区域得到了最大两点LOD值3.19。单倍型分析将该位点精细定位于D10S569和D10S1709之间20.7cM或20.3Mb的范围内。第二个家系也与该位点连锁,最大LOD值达到3.95。两个独立家系都与该位点连锁的结果,强有力地表明了这一位点内存在一个新的IV致病基因,这是已报道的第二个IV遗传位点,我们的研究为找到新的IV致病基因提供了可能。鉴于目前只有一个IV致病基因被发现,找到一个新的IV致病基因将极大地促进IV的发病机理研究。第二部分内容是有关遗传性皮肤病的。耳聋严重影响患者的生活,而且发病率很高。非综合征型神经性耳聋(NSHI)是人类最常见的听觉损伤,有很高的遗传异质性,其中15～20%为常染色体显性遗传(DFNA)。ACTG1基因突变可以导致DFNA,它编码的蛋白产物γ-肌动蛋白是一种细胞质的非肌肉肌动蛋白,是耳蜗听觉毛细胞主要的细胞骨架蛋白。在一个患DFNA的中国人家系中,我们发现致病基因与微卫星多态标记D17S928连锁,进一步的单倍型分析将其定位D17S928和D17S784之间。对该区域内ACTG1基因测序,发现了一新的突变,第122位氨基酸由异亮氨酸变为缬氨酸(c.364A>G;p.I122V)。该突变在家系中与疾病共分离,同时对150个正常对照的RFLP分析也没有发现该突变。鉴于以往有关DFNA研究的家系都来自于欧洲和美洲,我们的结果在一定程度上说明ACTG1基因突变也是导致中国人DFNA的一个重要因素。