通过多组分缩合反应合成次膦酰肽

来源 :北京化工大学 | 被引量 : 3次 | 上传用户:qwe8056
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
膦酰肽和次膦酰肽及其衍生物作为天然肽的结构类似物,由于具有四面体结构的P-X(X=N,O)键,可以用来模拟酯和酰胺类化合物水解的过渡态,因此被广泛用作蛋白质水解酶的抑制剂,抗体酶的半抗原、以及抗菌剂、除草剂、植物生长调节剂,抗高血压药物等。该类化合物在农业和医药领域具有非常广阔的应用前景。此外,磺酰肽类化合物作为另一类重要的天然肽结构类似物,也具有重要的生物活性。目前已报道的合成次膦酰肽的方法大致分为以下几类:次膦酰氯合成法、缩合试剂合成法,混合酸酐合成法,固相合成法,酶促合成法、及改进的类Mannich合成法。前几种方法均要先合成氨基烷基次膦酸或其酯,相对合成路线较长,中间产物处理麻烦,累积产率往往并不理想。除此之外,固相合成法还存在着中间体不能进行提纯,合成的量受限制,并且传统的分析方法无法评价反应等缺点。采用酶促反应合成次膦酰肽化合物虽然能够得到较好的产率,但该方法受催化剂酶的限制,所以应用范围较小。前人采用改进的类Mannich方法合成次膦酰肽,底物的适用性不好,在酰胺的使用上多数使用氨基甲酸苄酯,限制了生成物膦酰肽结构的多样性,并且该酰胺的反应活性比普通酰胺高许多,所以反应比较容易进行。而且,氨基甲酸酯的使用也使肽链的延伸只能向氨基酸酯或羟基酸酯一侧进行,氨基膦酸只能在肽链的氨基端或羟基酸酯衍生物的羟基端,如果想从氨基次膦酸的氨基端进行延伸,还必须采用前面几种传统的方法。以上传统合成方法的不足已严重影响了对次膦酰肽类化合物生物活性的研究。因此,本文开发了一种简便、高效、直接合成次膦酰肽类化合物的方法。首先,采用该方法一锅直接合成了C末端具有α‐氨基烷基次膦酸结构的次膦酰二肽及三肽。主要以苄氧羰基(Cbz)保护的氨基酸酰胺、二肽酰胺,与不同的醛(包括脂肪醛和芳香醛)和芳基二氯化膦进行类Mannich反应,随即直接水解制得具有结构多样性的次膦酰肽类化合物,产率较高,得到的次膦酰肽均为新化合物。此外,还研究了该反应机理,通过机理确定了产物的最终构型,并对该反应过程中的立体选择性进行了合理的解释。其次,采用准四组分缩合的方法设计合成了一系列C‐次膦酰酯肽,均为新化合物。主要是以Cbz保护的氨基酸酰胺,醛、芳基二氯化膦为起始原料合成相应的次膦酰氯后,让其与不同结构的羟基酸酯进行醇解反应原位合成了具有不同结构的C‐次膦酰酯肽。并对其反应机理进行了研究,合理地解释了反应过程中副产物的形成原因以及产物立体选择性的控制机理。再者,首次合成了一系列C末端具有α‐氨基烷基次膦酸结构的杂交的磺酰次膦酰二肽。主要以Cbz保护的2‐氨基烷基磺酰胺为原料,与不同的醛及芳基二氯化膦发生类Mannich反应,反应结束后无需任何处理直接进行水解反应制得杂交的磺酰次膦酰二肽,该二肽同时具有氨基烷基次膦酸结构及氨基烷基磺酰胺结构,且产率较高。采用该方法还成功地制得了杂交的磺酰次膦酰酯肽,说明该方法也适用于该类磺酰次膦酰酯肽的合成。以上合成法均采用多组分汇聚式的合成法,直接原位合成了一系列次膦酰肽类化合物,具有原料易得,反应路线短,操作简便,产率高等优点,并且实现了产物的肽链同时向氨基次膦酸的两端分别延伸。从绿色化学的角度讲还具有原子经济性的特点。该反应对产物还具有一定的立体选择性。本文工作的研究对膦酰肽种类的开发具有重要的意义,填补了C末端具有α‐氨基烷基次膦酸结构的杂交的磺酰次膦酰二肽及磺酰次膦酰酯肽的合成空白。为科学家对该类化合物生物活性的研究奠定了丰富的物质基础。最后,本文还开发了一种高效简便地制备N-苄氧羰基‐2‐氨基烷基磺酰胺的合成方法。以邻氨基醇为原料,先后经过苄氧羰基保护、光延反应(Mitsunobu)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氧化反应及氨解反应制得N-苄氧羰基2‐氨基烷基磺酰胺,采用该方法共合成出7种N-苄氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺,其中5种为新化合物。该方法与传统合成具有类似结构的磺酰胺方法相比,不但原料无毒易得,操作简便,重现性好,而且产率较高,是目前合成氨基烷基磺酰胺的最有效方法。
其他文献
期刊
发展三资企业面临的形势与对策王汝安,颜世勋发展外向型经济,特别是加快三资企业发展,是我国经济发展的一个基本战略。在不断变化的国内外形势面前,我们应当把握机遇,寻求对策,因势
发展万荣农村经济的新思路○吉炳南农业是国民经济的基础,是安定天下的产业。农业发展得如何,对整个国民经济建设,对农民致富达小康都具有十分重要的意义。万荣县是个农业大县,如
以手性天然产物为原料的手性源合成是一种经典、实用的手性化合物合成策略。由于其具有原料价廉易得且旋光纯度高的优点,在不对称合成技术高度发展的今天,该法仍大量用于手性
ue*M#’#dkB4##8#”专利申请号:00109“7公开号:1278062申请日:00.06.23公开日:00.12.27申请人地址:(100084川C京市海淀区清华园申请人:清华大学发明人:隋森芳文摘:本发明属于生物技
文章以社会资本的内涵及区域高校联盟的特点为突破口,论述了社会资本理论的3个基本维度对区域高校联盟的影响,指出区域高校联盟中社会资本的缺失,并把联盟的机制建设作为推动
学具操作对小学数学课堂教学非常重要。近几年的教学实践证明,在小学数学课堂教学中,适当地引导学生动手操作,让学生通过学具操作参与知识的形成过程,对唤起学生的求知欲、帮
目前,治理整顿取得了阶段性成果,物价飞涨和通货膨胀都一定程度地得到抑制,结构调整也有一定的进展。但形势依然严峻,大中型企业仍步履维艰,蹒跚于重重困难中。如何让企业走
溶剂热有机原位反应是指在溶剂热条件下有新的有机物生成,同时新生成的有机物与金属离子结合,最终以晶态形式得到功能无机-有机杂化物的反应。从有机化学的角度看,在溶剂热这
高光谱遥感技术能够为反演植被生物量提供快速无损的数据采集与分析处理方法.基于高光谱遥感在植被生物量反演中的研究成果和进展,对其反演方法进行研究:阐述高光谱遥感反演植