1.研究背景抑郁症（Major depressive disorder,MDD）在全球范围内是致残的主要原因之一,也是自杀的主要危险因素。传统抗抑郁药物因起效慢、疗效不理想和患者不易耐受等影响其临床应用。因此,寻求更加安全、有效的抗抑郁药物成为亟待解决的问题。肠道菌群参与调节许多重要的生理过程。研究表明,肠道菌群及“肠-脑”轴与抑郁症发病有着密切的关联。除了免疫调节途径,肠道菌群还通过迷走神经通路和神经内分泌通路等形式影响大脑功能,其中,神经内分泌通路可以通过调节神经递质,如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）分泌,影响中枢神经内递质平衡参与抑郁症发病机制。色氨酸（tryptophan,TRP）在大脑中被分解代谢为犬尿氨酸（kynurenine,KYN）、5-羟色胺和吲哚衍生物。有研究提示,抑郁症患者外周或中枢神经系统的犬尿氨酸代谢产物水平存在异常,犬尿氨酸代谢产物的变化与抑郁发作以及症状的严重程度呈显著相关,同时,5-HT的降低也与抑郁症发病紧密相关。吲哚胺2,3-双加氧酶-1（indoleamine2,3-dioxygenase-1,IDO 1）和色氨酸氢化酶 2（Tryptophan hydrogenase 2 Enzyme,TPH2）作为色氨酸代谢途径中的关键限速酶,在犬尿氨酸和5-羟色胺代谢中具有重要意义。利福昔明（Rifaximin）直接作用于肠道,是一种广谱抗生素,与其他药物几乎不发生相互作用。近年来,有报道提示,利福昔明可以改善应激引起的肠道菌群紊乱,纠正色氨酸代谢异常。基于此,我们推测利福昔明可能通过矫正肠道菌群失调进而影响色氨酸代谢通路发挥抗抑郁作用。2.研究目的探讨利福昔明对慢性不可预知性温和应激（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）抑郁模型大鼠的抗抑郁作用及机制,为开发治疗抑郁症的新途径提供理论依据。3.材料与方法（1）健康雄性Wistar大鼠（21日龄）48只,随机分为对照组（Control,CON）,利福昔明给药组（Rifaximin,R）,CUMS 模型组（Chronic unpredictable mild stress,CUMS）和 CUMS 模型+利福昔明给药组（Chronic unpredictable mild stress+Rifaximin,CUMS+R）。适应性喂养一周后,CON组为正常对照处理,R组经历四周利福昔明灌胃处理,CUMS组经历四周慢性不可预知性温和应激造模处理,CUMS+R组经历四周慢性不可预知性温和应激造模以及福昔明灌胃处理。（2）造模结束后,依次进行糖水偏好实验、旷场实验、高架十字迷宫实验和Morris水迷宫实验,以评估大鼠快感缺失、自主运动、抑郁样行为、焦虑样行为和空间记忆能力。（3）采用16SrRNA测序检测大鼠肠道菌群的组成。（4）采用色谱质谱联用技术检测海马内色氨酸代谢途径关键分子。（5）采用实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,qPCR）、免疫印迹法（Western blotting,WB）检测大鼠海马内IDO1和TPH2的表达。4.实验结果（1）CUMS导致大鼠在糖水偏好实验中有较低的蔗糖溶液消耗比值,在旷场实验中有较少的跨格数和中央格停留时间,在Morris水迷宫实验中找到平台的时间延长、测试期穿越平台次数减少且目标象限停留时间减少。表现出明显的抑郁、焦虑样行为以及学习、记忆功能损害。（2）慢性不可预知性温和应激可以增加海马中IDO1的表达,降低海马中TPH2的表达,引发肠道菌群、海马中色氨酸代谢途径发生紊乱。（3）利福昔明在一定程度上可以逆转抑郁及焦虑样行为,肠道菌群和色氨酸代谢趋于正常,降低海马内IDO1的表达,增加海马内TPH2的表达。5.结论利福昔明通过影响肠道菌群和色氨酸代谢改善CUMS大鼠抑郁样行为。