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盐酸多奈哌齐,即1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐,是第二代可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,是美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗早老性痴呆症Alzheime disease(AD)的第2个药物。在查阅文献资料的基础上,首先对合成多奈哌齐的关键中间体5,6-二甲氧基-1-茚酮及其前端原料藜芦醛进行了实验合成研究。藜芦醛的合成,以相对廉价的藜芦醚为原料,在非水有机体系中,与聚甲醛和干燥氯化氢进行氯甲基化,采用了复合催化剂(Lewis酸催化剂+相转移催化剂),控制适宜的反应温度和时间,减少了树脂化副产物的生成;得到的氯甲基化产物不经蒸馏分离,直接与乌洛托品成盐,避免了蒸馏过程中活性较高的氯甲基化产物与未反应的原料发生副反应;未转化的藜芦醚溶解在溶剂中易于与复盐分离,溶剂和未转化的藜芦醚循环利用。复盐水解得到藜芦醛粗品,再减压蒸馏精制得到浅黄色结晶,总收率70%,熔点42-43℃,气相色谱分析含量为99. 7%。本工艺生产成本较低,产生污染较少。5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成,以藜芦醛为原料,经Knovenagel-Doebuer缩合、Raney Ni催化加氢还原、多聚磷酸成环三步反应得到5,6-二甲氧基-1-茚酮,总收率74. 5%,熔点116-118℃,最终产物经过红外光谱IR验证。第一步缩合反应,采用哌嗪作催化剂,进一步提高了收率,藜芦醛与丙二酸的适宜摩尔比为1:1. 2,采取先低温后高温减少了副产物生成;第二步还原反应,用Raney Ni作催化剂,在氢氧化钠溶液中加氢反应,适宜的温度压力为80℃、1. 5MPa,降低了催化剂成本,操作简便,收率达到87%;第三步成环反应,使用多聚磷酸(PPA)作催化剂,原料与催化剂质量比以1:10为宜,反应快、收率高、产品纯。在综合比较国外文献合成盐酸多奈哌齐工艺优缺点的基础上,本着环境友好、原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短、操作安全简便、产品收率纯度高和适合工业化生产的目的,选取拜耳公司路线进行合成实验,并结合其它文献,对其中一些步骤的操作条件进行了改进。首先由无水氯化亚锡和干燥氯化氢在无水乙醚中还原4-氰基吡啶后水蒸气蒸馏水解得到了该路线所需要的另外一种关键中间体4-吡啶甲醛,收率86. 4%; 接着4-吡啶甲醛和5,6-二甲氧基-1茚酮在对甲苯磺酸催化下于甲苯中回流5h发生缩合反应,缩合产物在室温、1MPa压盐酸多奈呱齐合成研究旋岔义学学夕老戈‘力下于甲醇和乙酸的混合溶剂中催化加氢反应3h,收率99%;还原产物与溟节在三乙胺催化下于二氯甲烷中回流反应4h得到多奈呱齐自由碱,用盐酸甲醇溶液精制即得盐酸多奈呱齐,收率92%,最终产物经红外IR和ESI一MS验证。改进后的工艺总收率79.2%,比未改进前的拜耳路线总收率58.5%大为提高,且缩短了催化加氢反应时间。关键词:盐酸多奈呱齐,黎芦醛,5,6一二甲氧基小荀酮,4一毗咤甲醛