肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)（简称肝癌）是世界上，特别是中国，发病率最高的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织估计，肝癌是世界上癌症相关死亡的第二大原因。应对肝癌，传统有效治疗手段就是肝癌切除或者肝移植。近些年射频消融和新兴化疗药物也被用来治疗肝癌。尽管对肝癌的诊断与治疗策略有长足的改进，但是肝癌晚期的病人还是容易发展转移，而且由于肝癌切除术后高频复发，病人的预后生存期才不足数月。鉴于现有的诊疗手段不足以彻底根治肝癌，因此阐明肝癌发生发展的分子机制对于发展肝癌的靶向诊疗意义重大。　　在所有的致病原因中，基因改变对肝癌的发生发展起着极其重要的作用。近年来，利用下一代基因测序手段对癌症基因组测序，研究者发现表观遗传调节因子，特别是染色质重塑因子和组蛋白修饰因子的频繁突变，与染色质调节的失控是促进肿瘤发生发展的一个不寻常的机制。SWI/SNF染色质重塑复合体就是一个染色质重塑与肿瘤抑制相关联的典型代表，因为SWI/SNF各个亚基的重复突变在多种癌症中被发现。近期的一些研究证实SWI/SNF染色质重塑复合体一员，ARID1A，在多种癌症包括卵巢透明细胞癌，胃癌，乳腺癌，结肠癌等中扮演抑癌因子的角色。在本课题中，我们证实的了肝癌中ARID1A缺失的临床意义并对ARID1A抑癌机理进行了探讨。　　染色质重塑因子ARID1A编码BAF250a蛋白，是SWI/SNF染色质重塑复合体的一个亚基。ARID1A在多个生物学过程中发挥作用，如调控细胞增殖，细胞凋亡，细胞周期停滞和维持基因组稳定性等。在本课题中，我们研究了基因ARID1A在肝癌中的表达水平。我们运用实时荧光定量PCR(Real timeQuantitative PCR，qPCR)，免疫组化(Immunohistochemistry)和蛋白质免疫印迹(Western blotting)等技术对64例配对的人肝癌标本研究，发现了ARID1A在癌旁的表达水平显著高于癌，而且ARID1A在肝癌中的缺失与肝癌患者不良预后以及转移（包括近端淋巴结转移及远端转移）显著相关。　　在体外实验中，我们分别通过逆病毒载体RetroQ和慢病毒载体plv cs2.0构建了ARID1A敲低细胞Hu7和过表达细胞MHCC-97H。研究显示MHCC-97H细胞过表达ARID1A后抑制了细胞增殖并促进了顺铂诱导的细胞凋亡，而敲低ARID1A则得到相反的结果。进一步研究，我们发现ARID1A调控了Akt-GSK3β-CyclinD1信号通路从而影响细胞增殖。此外敲低ARID1A增强了肝癌细胞的迁移与侵袭能力，过表达ARID1A则抑制肝癌细胞的这些恶性表型。在ARID1A调控肝癌细胞迁移与侵袭的过程中，钙粘蛋白E-cadherin起了重要作用。E-cadherin随着ARID1A敲低而下调，随着ARID1A过表达而上调，从而改变了肝癌细胞的粘附、运动能力。体外实验中，我们运用ARID1A敲低的细胞系来完成裸鼠成瘤实验，发现ARID1A敲低组的皮下瘤显著大于ARID1A野生型对照组，而且在ARID1A敲低组检测到肝癌肺转移，进一步验证了ARID1A在肝癌中的抑癌作用。　　综上所述，本课题的研究证实了ARID1A在肝癌中表达下调并调节肝癌细胞的各种恶性表型。基本探究了ARID1A在肝癌中的全面的作用，为后续研究提供了一些思路和方向，并提示ARID1A是肝癌分子治疗的一个潜在靶标。