目的：隐球菌性脑膜炎（Cryptococcal Meningitis CM，简称隐脑）是由新型隐球菌（Cryptococcus neoformans Cn，简称隐球菌）侵犯脑膜和/或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病。主要见于免疫功能受损患者及少数免疫功能正常者。在国外隐脑患者多为HIV阳性患者，国内隐脑患者多为器官移植，长期应用免疫抑制剂、激素，存在基础疾病患者。近年来随着激素、免疫抑制剂、广谱抗生素应用的增加，器官移植、颅内有创检查、国内艾滋病的流行以及实验室检测水平的提高，隐脑发病率有明显上升趋势。由于目前抗真菌药物的不足，颅内并发症的发生，隐脑的死亡率仍然很高。研究表明机体感染隐球菌后的转归很大程度上取决于细胞因子的分布和机体免疫状况。本研究通过检测隐球菌性脑膜炎患者脑脊液中的细胞因子β-arrestin2的含量，探讨其在发病机制中的意义，为隐脑治疗提供新的治疗方向；并利用激光扫描共聚焦显微镜技术对脑脊液细胞内质网应激标志物ATF4进行观测。方法：2009年6月至2012年6月河北医科大学第二医院神经内科和儿科的住院及门诊患者。根据所患疾病将50例患者分为2组，一组为病例组（25例）：隐球菌性脑膜炎患者；另一组为对照组（25例）包括缺血管性头痛患者22例，癔病患者1例，缺血性脑血管病患者1例，支气管肺炎患者1例。其中病例组包括两组：治疗前组与治疗后组。所有入组患者均行腰椎穿刺术检查，脑脊液标本送检常规、生化，并行脑脊液细胞学系列（MGG，阿利新兰染色）检查，应用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）法定量测定脑脊液标本中的β-arrestin2含量；免疫荧光细胞化学染色法以FITC荧光二抗及Hoechst分别标记抗ATF4、细胞核DNA，置于激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）下观察。结果:1临床资料隐球菌性脑膜炎患者可表现为头疼、发热、脑膜刺激征阳性、颅高压症状、意识障碍、癫痫发作等。25例隐脑患者均有不同程度的头痛（100%），23例患者中有脑膜刺激征者18例（78.26%），17例患者出现发热（73.92%），5例患者出现了颅神经（常见视、听、外展神经）损伤（21.74%），6例患者出现意识障碍（26.09%），2例患者出现癫痫发作（8.70%），2例患者乏临床资料。基础病情况，25例患者中17例患者存在基础病（68%），7例患者无明确既往病史，1例患者既往病史不详。治疗后脑脊液内隐球菌计数情况，经治疗后菌转阴者4例（16%），菌明显减少者15例（60%），菌未明显减少但脑脊液细胞学好转者6例（24%）。经治疗病情无好转死亡者2例（1例患者脑脊液中隐球菌计数减少，1例患者脑脊液中隐球菌计数未见减少），死亡率为8%。2脑脊液常规、生化检查结果隐脑组23例患者的脑脊液常规，生化结果（病例组2例患者缺乏临床资料）：隐脑治疗前组脑脊液总细胞数平均值138.52±160.08×106/L；白细胞数平均值53.22±59.07×106/L；葡萄糖含量平均值为2.55±1.06mmol/L；蛋白含量平均值为0.68±0.47g/L；氯化物含量平均值为118.95±6.15mmol/L。隐脑治疗后组脑脊液总细胞数平均值为201.43±525.02×106/L；白细胞数平均值为16.04±28.47×106/L；葡萄糖含量平均值为3.28±1.20mmol/L；蛋白含量平均值为0.54±0.24g/L；氯化物含量平均值为124.43±5.56mmol/L。对照组总细胞平均值为9.43±17.04×106/L；白细胞平均值为0.91±1.31×106/L；葡萄糖平均值为3.28±0.43mmol/L；蛋白含量平均值为0.29±0.08g/L；氯化物含量平均值为123.63±2.64mmol/L。隐球菌性脑膜炎治疗前组脑脊液中总细胞数、白细胞数、蛋白含量与对照组相比较高，P﹤0.05，差异具有统计学意义；隐球菌性脑膜炎治疗前组脑脊液中的葡萄糖、氯化物含量与对照组相比较低，P﹤0.05，差异具有统计学意义。但隐球菌性脑膜炎治疗前后两组相比，脑脊液中蛋白、氯化物、葡萄糖含量均无明显差异性，P＞0.05，不存在统计学差异。3脑脊液细胞学反应特点病例组25例患者治疗后与治疗前相比，4例患者脑脊液隐球菌转阴，15例患者脑脊液隐球菌明显减少，6例患者脑脊液隐球菌未见明显减少,但脑脊液细胞学较前好转。病例组中3例患者缺乏脑脊液细胞学细胞计数资料，余22例患者治疗前脑脊液细胞学嗜中性粒细胞水平0～90%，中位值：11.5%；治疗后嗜中性粒细胞明显减少0～8.7%，中位值：1%，且淋巴细胞与单核细胞比例趋向于正常化。经比较治疗前后脑脊液细胞学中性粒细胞计数相比差异有统计学意义（P=0.002＜0.005）。4脑脊液中β-arrestin2含量测定隐脑组治疗前脑脊液β-arrestin2水平为（16.59～137.55）pg/ml，含量平均值为35.45±25.41pg/ml；隐脑组治疗后脑脊液β-arrestin2水平为（13.39～35.36）pg/ml，含量平均值为16.57±6.05pg/ml；对照组脑脊液β-arrestin2水平为(12.26～19.04)pg/ml，含量平均值为15.39±2.02pg/ml；经比较病例组治疗前与治疗后差异具有统计学意义；病例组治疗前与对照组相比差异有统计学意义；病例组治疗后与对照组差异无统计学意义。25例隐脑患者中，治疗后脑脊液隐球菌明显减少（包括转阴者）的19例患者，治疗前脑脊液β-arrestin2水平为（16.59～137.55）pg/ml，含量平均值为35.89±28.55pg/ml；治疗后脑脊液β-arrestin2水平为(13.39～33.11)pg/ml，含量平均值为18.17±5.57pg/ml。治疗后脑脊液隐球菌未明显减少的6例患者，治疗前脑脊液β-arrestin2水平为（19.50～41.41）pg/ml，含量平均值为25.72±8.46pg/ml；治疗后脑脊液β-arrestin2水平为(14.97～35.36)pg/ml，含量平均值为20.77±7.61pg/ml；经比较病例组菌明显减少者与菌未明显减少者治疗前差异无统计学意义，治疗后差异亦无统计学意义。5脑脊液细胞内质网应激标志物ATF4变化应用免疫荧光细胞化学染色，观察4例隐脑患者及3例对照组患者脑脊液细胞内质网应激标志物ATF4：隐脑组4例患者，可见ATF4进入细胞核，且表达量明显增多；对照组3例患者，ATF4位于细胞质中，且量极少。结论：1隐球菌性脑膜炎临床表现多样，缺乏特异性，且病死率较高。2隐球菌为机会致病菌，隐球菌性脑膜炎常见于免疫受损患者，对于免疫受损患者出现脑膜刺激征时，应高度警惕隐球菌性脑膜炎。3隐球菌性脑膜炎患者治疗前脑脊液中β-arrestin2含量高于对照组脑脊液中β-arrestin2含量，隐脑治疗前组与治疗后组相比，脑脊液中β-arrestin2含量较高，差异有统计学意义。4隐球菌性脑膜炎经治疗菌明显较少者与菌未明显减少者相比，脑脊液中β-arrestin2含量无明显差异，需扩大病例数进一步研究。5隐球菌性脑膜炎患者早期脑脊液中嗜中性粒细胞计数明显增多，与治疗后相比，差异有统计学意以。6在隐脑患者脑脊液细胞中发现了内质网应激标志物ATF4的改变，推测内质网应激参与了隐脑的发病。