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研究背景目前,全球大约有3.5亿乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者,而我国为HBV感染的高发区,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者高达9700万左右。自从口服的抗病毒药物核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues, NAs)应用于临床以来,可减轻CHB患者肝组织炎性程度、改善肝功能。因NAs需长时间应用,所以随之带来的耐药及副反应等问题,也越来越引起临床医生及患者的关注。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)自上市前,已有临床试验证明其具有潜在肾毒性,但因其价格低廉及上市时间较早,在我国基层医院应用时间长,范围广。近年来,每日10mg的治疗剂量长疗程应用ADV治疗慢乙肝而引起的肾功能损害及低磷血症的病例报道较多,也成为临床研究的热点之一。研究目的分析前瞻性队列ADV治疗对中国CHB患者4年的肾脏影响和低磷血症的发生率。比较当前常用的C-G方程、MDRD方程及CKD-EPI方程计算肾小球滤过率估计值(eGFR)的差异。研究方法本研究入选的患者65例,均来自山东省乙型肝炎防治综合示范区寿光市和章丘市筛查出的符合本研究入选标准的病例。所有入组患者均给予ADV (10mg/d)抗病毒治疗。入组104周内,分别于基线、24、52、76及104各周进行血肌酐(serum creatinine, SCr)、胱抑素C (cystatin C, Cys C)及血磷水平的监测。104周后,根据患者病情、抗病毒疗效及个人意愿选择下一步治疗方案,并于入组156周及208周随访,监测SCr、 Cys C及血磷水平。本研究检测不同时间点的SOr、Cys C和肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)以及血磷等指标,并比较其与基线水平的差异,对eGFR的计算分别采用四种不同公式,比较几种不同方程计算出的eGFR的差异。研究结果1.ADV治疗52、104、156及208周时,对肾功能产生影响(eGFR较基线下降>20%,采用基于Cys C和SCr的CKD-EPI方程)的发生率分别为1.64%(1/61)、12.28%(7/57)、18.61%(8/43)及40%(8/20)。肾功能早期损害(eGFR<90 ml/min/1.73m2,采用基于Cys C和SCr的CKD-EPI方程)的发生率分别为1.64%(1/61)、3.51%(2/57),9.30%(4/43)及15%(3/20)。2.对于SCr水平,治疗24周时,SCr的平均水平为58.4±12.38μmol/L,较基线平均水平(54.87±13.28μmol/L)升高,但无统计学意义(P=0.17),治疗52、76及104周的平均水平较基线平均水平升高,且有统计学意义(58.84±11.68μmol/L.60.88± 12.92μmol/L及63.38±14.03μmol/L vs 54.87±13.28μmol/L,P=0.04、0.01、0.00)。104周后继续予ADV抗病毒治疗的患者,156周及208周SCr的平均水平均较基线Scr平均水平上升且有统计学意义(66.33±15.95μmol/L vs 57.19±12.78μmol/L,P=0.00;64.31 ±14.95μmol/L vs 56.52±12.86νmol/L,P=0.033)。3.对于Cys C水平,治疗24周、52周、76周及104周时,患者Cys C的平均水平分别为0.66±0.16 mg/L.0.640±0.14 mg/L.0.660±0.14 mg/L.0.680±0.15 mg/L,较基线(0.70±0.17 mg/L)下降且有统计学意义(P=0.049、0.02、0.04、0.04),104周后继续予ADV抗病毒治疗的患者,156周及208周时,其平均水平较基线Cys C平均水平升高且有统计学意义(0.78±0.15mg/L vs0.69±0.16mg/L,P=0.01;0.83±0.15 mg/L vs 0.69±0.17mg/L,P=0.01)。4.本研究对eGFR的计算采用四种不同方程,其中,C-G方程,在24周后,eGFR较基线水平下降且有统计学意义(P=0.018),MDRD方程式和CKD-EPI(SCr)方程,eGFR水平在52周后开始下降且有统计学意义(P=0.003,P=0.001),持续到4年随访结束。CKD-EPI(SCr-CysC)方程,eGFR水平从104周开始下降且有统计学意义(P=0.049),持续到208周随访结束5.ADV治疗104周时,1.67%(1/57)患者出现血磷水平的降低。治疗156周及208周期间,继续予ADV抗病毒治疗的患者中未出现新发的低磷血症者。6.对于血磷水平,治疗24、52、76及104周,患者血磷的中位值分别为1.09(0.82～2.60)mmol/L,1.09 (0.82～2.87) mmol/L、1.09(0.76～2.61) mmol/L及1.10(0.51～2.29) mmol/L,与基线1.10mmol/L(0.81～2.62)相比较无统计学差异(P=0.517、0.422、0.467、0.441)。104周后继续予ADV抗病毒治疗的患者,156周及208周血磷水平较基线略下降,均无统计学意义。具体结果为：0.99 (0.84～2.04)mmol/L vs 1.13(0.82～2.62) mmol/L, P=0.051,1.02 (0.88～2.61) mmol/L vs 1.12 (0.82～2.90) mmol/L, P=0.296。结论ADV (10mg/d)应用于CHB治疗过程中,ADV相关肾功能影响具有时间依赖性,应用ADV的时间越长,肾功能损害的发生率越高。SCr和Cys C对ADV相关肾功能损害的评价都存在一定的局限性。四种eGFR公式用于评价肾功能时,C-G方程式、MDRD方程式和CKD-EPI (SCr)方程式可在早期出现下降趋势,运用CKD-EPI (SCr-Cys C)方程式计算的eGFR在ADV治疗104周出现下降趋势,随着治疗时间的延长,这种下降趋势持续存在。四种公式在评价ADV相关肾功能损害时同样存在一定局限性,应综合分析。ADV治疗CHB患者时,低磷血症发生率较低,且其eGFR及其他肾功能指标可无异常。