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自噬是一种发生于真核细胞内的代谢分解过程,在这一过程中,细胞内膜结构包裹蛋白质复合物或细胞器形成自噬小体,自噬小体再与溶酶体结合形成自噬溶酶体从而降解细胞质成分并更新细胞内容物。自噬作为一种维持细胞内稳态的生理调节机制,当其水平发生改变时会导致细胞内部分物质的降解过程发生变化。CD8+T细胞(CD8+Tcell)是机体适应性免疫的重要组成部分,其在清除病毒感染的细胞或肿瘤细胞中起关键作用。目前,自噬对CD8+T细胞活化及其杀伤功能的调控作用还未见报道。因此,本课题利用自噬相关基因条件性敲除小鼠对上述问题做了深入探究。首先我们发现克罗恩病(Crohn’s disease,CD)患者的外周血中发现自噬水平低的免疫细胞会表达更高水平的杀伤分子,呈负相关。与此相一致,我们实验室的前期结果显示Atg3缺陷的CD8+T细胞具有更强的杀伤活性。为了明确该作用是依赖于自噬而非Atg3特异性作用,在这里我们又观察了 Atg7缺陷对CD8+T细胞功能的影响,发现Atg7缺陷的CTL细胞在体内和体外均表现出更强的杀伤活性,证实自噬能负性调控CTL杀伤功能。进一步观察CTL体内的抗肿瘤活性,发现自噬缺陷的CD8+CTIL对肿瘤细胞的清除能力要明显高于野生型CTL,荷瘤小鼠的存活时间明显延长。机制研究表明,自噬主要通过负调控CD8+T细胞活化来抑制其杀伤分子的表达,进而影响其功能。信号通路分析则发现自噬缺陷的CD8+T细胞中ZAP-70、PLCγ1、ERK的磷酸化,细胞内钙流以及T-bet的核转位均明显增强,提示自噬调控TCR上游信号。同时我们发现自噬缺陷的CD8+T细胞表面TCRβ蛋白水平高于野生型细胞。然而,自噬究竟是如何通过调节细胞活化的具体机制还需进行深入研究。