【摘 要】
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克唑替尼是一种多靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂,是第一个治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。克唑替尼的治疗靶点主要有三个:ALK、ROS1、c-Met。克唑替尼在非小细胞肺癌的治疗中体现出较好的效果,因此对其合成工艺和质量分析方法进行研究具有重要意义。本文确定的工艺路线是以（R）-5-溴-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺为原料,与4-[4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
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克唑替尼是一种多靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂,是第一个治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。克唑替尼的治疗靶点主要有三个:ALK、ROS1、c-Met。克唑替尼在非小细胞肺癌的治疗中体现出较好的效果,因此对其合成工艺和质量分析方法进行研究具有重要意义。本文确定的工艺路线是以（R）-5-溴-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺为原料,与4-[4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯经Suzuki偶联反应生成3-[（R）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-（N-Boc-4-哌啶基）-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（C3）。中间体C3在盐酸的1,4-二氧六环溶液中脱去Boc基团得到克唑替尼。对该生产工艺进行优化,确定了合成中间体C3的最佳投料比（C1:C2=1:1.1）、催化剂（Pd Cl2（dppf））、反应温度（90℃）、反应溶剂（1,4-二氧六环-水）等。克唑替尼粗品经冷乙腈打浆纯化后纯度提高,含量为99.32%。为更好的控制克唑替尼的产品质量,本文结合具体的工艺路线,对克唑替尼中残留溶剂、有关物质和含量建立了以下检测方法:（1）残留溶剂:建立GC测定克唑替尼中甲苯和乙腈的方法。采用FID检测器,DA-624（60 m×0.25 mm,1.4μm）色谱柱。直接进样,进样量1μL,分流比为10:1,程序升温,进样口温度为150℃,检测器温度为250℃。（2）有关物质:建立了HPLC检测方法,该方法以乙腈和0.05%磷酸水溶液作为流动相,使用色谱柱Sino Chrom ODS-BP C18（4.6 mm×250 mm,5μm）,色谱条件为:检测波长:220 nm,柱温:30℃,进样量:10μL,流速:0.8 m L·min-1,进行梯度洗脱。（3）含量:采用Sino Chrom ODS-BP C18（4.6 mm×250 mm,5μm）色谱柱,乙腈和0.05%磷酸水溶液作流动相,波长:267 nm,柱温:30℃,进样量:10μL,流速:0.6 m L·min-1,梯度洗脱。克唑替尼含量均大于98%。本文从性状、鉴别（IR、HPLC）、检查（有关物质、残留溶剂、干燥失重等）以及含量测定四个方面,初步建立了克唑替尼的质量标准草案。
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