目的：　　糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者发生的，但是不能被高血压性心脏病、冠心病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。该病早期主要表现为心室顺应性下降，舒张功能受损；随着糖脂代谢紊乱、心肌细胞和微血管病变的加重，最终恶化为不可逆的心力衰竭、恶性心律失常甚至心源性休克，是糖尿病病人死亡的首要原因。尽管大量的研究相继阐明了该病的多个核心机制，如胰岛素抵抗（Insulin resistance），氧化应激（Oxidative stress），脂毒性（Lipotoxicity）等，但是仍没有有效的靶向药物用来预防和治疗DCM。因此，更加深入了解DCM的发生和发展机制，从而找到更加有效的作用靶点和治疗药物，具有十分重要的临床意义和前景。　　胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是由肠道L型细胞受进食刺激后分泌的肠促胰激素，具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、降低血糖、减慢胃肠蠕动、降低食欲、减轻体重等营养调节作用。近十年来，GLP-1及其类似物和DPP-4抑制剂（抑制内源性GLP-1肽的降解）也迅速发展成为了新型的抗糖尿病一线药。后来大量的研究惊喜地发现，这类药物还具有不依赖于降糖效应的显著心血管保护作用。然而到目前为止，GLP-1抵抗糖尿病心肌病的作用尚无统一结论，机制也尚未明确。因此，本研究旨在进一步明确GLP-1类似物Exenatide及DPP-4抑制剂（Saxagliptin）对糖尿病小鼠心脏损害的作用，并深入探讨其对心肌脂质代谢的调控。　　方法和结果：　　1、首先，利用长期的高脂饲养（60Kcal%Fat）加小剂量STZ（50mg/kg）注射诱导二型糖尿病，分别给予皮下注射Exenatide(100μg/kg/day)和灌胃Saxagliptin（10mg/kg/day）治疗8周，另外皮下注射长效胰岛素（1.5U/day）作为阳性对照。结果发现三种治疗都能显著控制血糖，但只有Exenatide和Saxagliptin能明显改善小鼠心脏舒张功能和收缩功能，抑制心室重塑。这和他们显著地降低心肌脂肪蓄积，氧化应激（ROS），心肌细胞凋亡（Apoptosis）密切相关。因此，推测GLP-1可能通过降低心肌脂毒性，改善糖尿病心肌病。　　2、然后，进一步在体内和体外水平研究了GLP-1对心肌脂肪摄取和利用的作用。结果发现Exenatide能明显抑制心肌细胞脂质转运体PPARα/CD36的表达，并降低H9C2心肌细胞对脂质的摄取。通过EMSA和免疫荧光技术发现，Exenatide通过PKA/ROCK信号通路抑制PPARα的转录活性和核转移。PPARα激动剂Wy-14643显著逆转了GLP-1的心肌保护作用。但是在PPARα-/-小鼠心肌细胞，GLP-1并没表现出额外的心肌益处。因此，Exenatide可能通过PKA/ROCK信号抑制了PPARα介导的心肌细胞脂质代谢，及随后的脂毒性心肌损伤。　　3、最后，利用PPARα-/-小鼠和心肌特异性PPARα高表达小鼠（rAAV-cTNT-PPARα）验证了PPARα在GLP-1抗糖尿病心肌病中的关键作用。结果显示Wy-14643治疗和心肌细胞特异性高表达PPARα能明显拮抗Exenatide的心脏保护作用，表现为心肌脂肪蓄积增加，ROS损伤加剧，凋亡信号激活和凋亡细胞增加，心功能重新下降。而PPARα-/-小鼠并未发展为明显的糖尿病心肌病，在此基础上的Exenatide治疗也未展现出该有的心肌保护效应。综上所述，Exenatide通过调控PPARα/CD36介导的心肌脂质代谢，改善了糖尿病心脏脂毒性。　　结论：　　1、GLP-1类似物Exenatide及DPP-4抑制剂（Saxagliptin）能明显改善糖尿病小鼠心功能，并且不依赖于降糖作用。　　2、Exenatide通过过PKA/ROCK信号通路抑制PPARα的转录活性和核转移，降低心肌细胞脂质摄取和蓄积。　　3、Exenatide通过PPARα调控糖尿病小鼠心肌脂质摄取，降低心肌细胞脂毒性，改善糖尿病心肌病。