【摘 要】
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[目 的]顺铂是舌鳞癌化疗的基础用药,但临床上顺铂化疗耐药在舌鳞癌中很常见。顺铂除可诱导肿瘤细胞发生自噬、凋亡以外,亦可诱导肿瘤细胞铁死亡,然而顺铂是否诱导舌鳞癌细胞
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[目 的]顺铂是舌鳞癌化疗的基础用药,但临床上顺铂化疗耐药在舌鳞癌中很常见。顺铂除可诱导肿瘤细胞发生自噬、凋亡以外,亦可诱导肿瘤细胞铁死亡,然而顺铂是否诱导舌鳞癌细胞发生铁死亡尚不清楚。本课题拟研究铁死亡与舌鳞癌细胞顺铂敏感性的关系,及探索通过调控铁死亡增敏舌鳞癌顺铂化疗疗效的新方法。[方 法]MTT实验检测不同浓度顺铂、铁死亡诱导剂Erastin、顺铂联合铁死亡抑制剂(Liproxstatin-1、Fer-1)对舌鳞癌细胞的生长抑制情况;MDA实验检测顺铂处理舌鳞癌细胞后,细胞内脂质氧化水平的变化情况;Western blot和Real-time PCR分别检测顺铂处理舌鳞癌细胞后,GPX4蛋白和mRNA表达水平;Western blot检测舌鳞癌细胞顺铂处理后,NRF2和Keap1蛋白表达水平;免疫荧光及激光共聚焦实验检测顺铂处理舌鳞癌细胞后,NRF2蛋白在细胞中的定位变化。[结 果]顺铂可诱导舌鳞癌细胞内脂质氧化水平升高及发生铁死亡;顺铂处理后,舌鳞癌细胞内GPX4酶表达下降;顺铂处理后,舌鳞癌细胞中Keap1蛋白表达下降而NRF2因子表达升高;Erastin增强了顺铂对舌鳞癌细胞的杀伤毒性。[结 论]舌鳞癌细胞中,顺铂可介导GPX4酶表达失活导致主要的细胞抗氧化剂GSH耗竭从而发生铁死亡;同时,顺铂通过Keap1-NRF2信号通路,促进胞质中的转录因子NRF2移位入核与抗氧化反应原件结合,并激活下游一系列基因调控铁死亡;铁死亡诱导剂Erastin可增强顺铂对舌鳞癌细胞的杀伤毒性。本研究为解决临床舌鳞癌顺铂治疗敏感性提供了新思路。
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