第一部分：非清髓性异基因造血干细胞移植后免疫功能重建 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已成为治疗恶性血液病的有效手段。造血干细胞的成功植入必须克服两方面的屏障即移植物抗宿主(GVH)和宿主抗移植物(HVG)反应。传统的异基因造血干细胞移植，预处理采用联合大剂量强放化疗，以期彻底毁灭宿主免疫应答和根除肿瘤细胞；移植后主要控制GVH，一般长期联用免疫抑制剂，常伴有许多治疗相关毒副作用，使一些患者难以耐受，且在某些血液肿瘤患者并不能达到彻底清除恶性肿瘤克隆的效果，终致疾病复发。近年来国内外有学者探索“非清髓性”预处理异基因造血干细胞移植(NST)治疗恶性血液病及某些非恶性遗传性疾病，取得了一定的治疗效果和临床经验，但仍需进一步的临床实践和理论上的深入探索及长期随访。 “非清髓性”预处理方案对患者的骨髓抑制较轻，其目的不是彻底清除体内肿瘤细胞，而是获得一定程度的免疫抑制，防止宿主排斥移植物。其优点是由于用细胞毒性药或照射剂量低、毒副作用较弱，减少机体损伤及细胞因子释放，降低移植物抗宿主病(GVHD)发生的危险性，扩大目前异基因造血干细胞移植的年龄限制，选择不适于常规强烈放化疗预处理山西医科大学博士研究生学位论文的高龄、体弱或有某种器官功能障碍的患者进行治疗，拓宽移植适应症。 NST采用移植前后免疫治疗:“非清髓性”预处理使患者的免疫系统反应受到抑制，然后移植HIJA相合或部分相合的骨髓或外周血造血干细胞及供者有效分裂增殖免疫细胞，以后定期输入供者免疫活性淋巴细胞 (DLI)后，通过介导免疫反应逐步增加移植物抗白血病〔GVL)或移植物抗肿瘤(GvT)作用，对受体肿瘤或白血病细胞进行攻击，逐步清除体内残留的白血病细胞。植入的供者造血细胞开始形成混合嵌合体(MC)，稳定植入后逐步形成完全供者嵌合体(CDC)，逐渐取代患者的异常造血，重建供者型正常造血或嵌合体造血及免疫功能。因为此种移植强度应用了高效的免疫抑制剂及免疫治疗，观察移植后免疫功能的变化及恢复情况至关重要。免疫功能的恢复可以使患者抵抗病原体的侵害，增强GVL或GvT作用，也是保证造血干细胞成功植入的一个重要因素。 本课题对10例成年白血病患者接受HLA相合NST后免疫功能的变化进行了研究，观察了患者在移植后I、3和12个月时，T、B、NK细胞数值的恢复情况，免疫球蛋白的水平和T、NK细胞功能的变化。结果显示CD4+T细胞数移植后1年仍低于正常水平，CDS千T细胞和B细胞数3个月后恢复正常。NK细胞数1个月后达高峰，高于正常对照值低限。1年内T细胞具有对丝裂原的高反应性。移植后l个月NK细胞活性较正常对照组高。血清 lgG、IgM移植后1个月恢复到正常水平。 我们的研究结果和Savage等(savage，2001)的报道相似，和国外研究(Witherspoon RP， 1984:StorekJ，2001)清髓性allo一HSCT后免疫功能恢复的文献报道相比较，NST具有快速的免疫重建。NST后CD4+T细胞的恢复和传统的allo一HSCT相似，CD4十T细胞的恢复是胸腺依赖性的，而CDS+T细胞的恢复更多是来源于胸腺外途径，CD旷T细胞比CDS十T细胞恢复慢，可能是成年人胸腺功能减退所致。NST后患者保留有几乎完中文摘要整的体外T细胞对丝裂原的增殖反应，而清髓性allo一HSCT移植后1年仍低。B细胞计数、血清免疫球蛋白水平及NK细胞非MHC限制性细胞毒活性较清髓性allo一HSCT恢复早。NK细胞作为机体免疫监视和抗微生物感染的第一道防线，当特异性免疫功能低下时，可能在机体抗感染和肿瘤恢复中发挥着重要作用。 移植后免疫功能的重建受许多因素的影响，如供受者HLA抗原的相合性、防治GVHD的措施等。移植后免疫缺陷可以使患者感染的发生率增高，且可引起疾病的复发和第二肿瘤的发生。NST为异基因造血干细胞移植治疗某些疾病提出了一个新的策略，有良好前景。但它对患者免疫状态的影响仍需大量的临床和实验研究，为临床进行干预创造条件。