分子识别的研究具有重要的生物学和药理学意义。例如 DNA 的转录,激素的作用制,免疫系统中的抗原-抗体识别,化学中的酶催化反应,以及很多药物发挥药效的机制都与之密切相关。而绝对结合自由能计算对于研究分子识别机制及其动态作用是十分重要的。自由能的正负决定了化学反应的方向,其大小决定了反应的趋势强弱。国际上有很多的实验小组投入到了自由能的计算模型的研究。 近年来,用计算机来模拟生物分子的相互作用与识别己经受到了相当大的关注。在众多的模拟方法中,分子对接已成为其中非常重要而又受到广泛应用的方法之一。考察它们之间是否可以结合,并预测复合物的结合模式。通常热力学上认为生物分子的稳定构象是自由能最低的构象,因此,分子对接的目的就是找到能量最低的构象。分子对接包含两个方面,一是快速有效的搜索算法,可以在可能的空间进行构象搜索;另一个是好的打分函数,能够在合理的时间内正确有效地从搜索到的结构中区分出近天然构象。本论文的主要研究内容如下: 1.利用生物信息学方法对 SARS 冠状病毒 E 蛋白的一级序列进行序列比对分析,分析其家族的同源性,并使用同源模拟方法模建 E 蛋白的三维空间结构。运用分子力学子动力学方法对模型计算,评价结构的兼容性和可靠度。依据氨基酸序列在家族中的保守和变异性质,预测 E 蛋白的可能的活性位点和关键残基。直观的给出 E 蛋白这一跨膜蛋白在磷酯双分子层中的镶嵌模型,为针对 E 蛋白的药物分子设计和研究提供理论基础。 2.针对多酸药物分子潜在的抑制蛋白酶活性和较低的细胞毒性以及抗HIV活性的特[α-PTi₂W₁₀O₄₀] 五种异构体作为小分子药物配体,使用在SARS冠状病毒传播和复制过程中其关键作用的点,选用文献中报道的3CL蛋白水解酶为生物大分子为受体。运用分子力学,分子动力学和分子对接计算机模拟技术进行分子对接研究。分子对接后得到了五种多酸配体分子与受体蛋白的复合物模型。进一步从体系能量和非键相互作用角度分析复合物的稳定性和多酸药物分子对蛋白水解酶的抑制作用。