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近年来,刺激响应的药物输送体系引起人们极大的兴趣,主要是由于该体系可以较长时间保持药物适宜浓度,改善治疗效果,降低毒副作用。介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)除了具有比表面积高、孔体积大、孔道尺寸和结构可调以及表面易功能化等特点外,还具有较高的稳定性、良好的生物相容性和低的细胞毒性,这些性质使得介孔二氧化硅纳米粒子成为一种理想的药物载体。中空的介孔二氧化硅纳米球(HMSS)的壳层拥有与介孔二氧化硅纳米粒子相似的孔道结构,而中心空腔可以容纳更多的药物分子,从而提高药物装载量,因此也常被选作药物输送体系的载体。介孔碳纳米粒子(MCN)同样拥有有序的介孔结构、大的比表面积和孔体积、良好的热稳定性以及生物相容性等,相较于介孔二氧化硅纳米粒子,介孔碳纳米粒子具有更低的毒性。这些特性使介孔碳纳米粒子作为药物载体,成为纳米医药研究领域一个新的热点。 使用生物分子构筑的门控药物输送体系具有非常好的生物相容性以及较高的细胞摄入能力,为在疾病相关环境中的应用提供了非常理想的药物输送介质。基于糖-蛋白的特异性相互作用,以介孔二氧化硅纳米粒子为药物载体,以伴刀豆球蛋白(ConA)作为门控元件,构筑pH及葡萄糖响应的药物控制释放体系。基于肌红蛋白表面的组氨酸残基与金属离子的配位作用,以金属配位和金属配位肌红蛋白作为协同门控元件,构筑pH响应的介孔二氧化硅药物控制释放体系。 ZnO量子点已引起人们极大的关注,它不仅简单易得、成本低、生物相容性好、热稳定性高、易修饰和具有抗菌活性等优点,还具有独特的荧光性质,可用于生物标记。ZnO量子点在中性条件下可稳定存在,但当溶液的pH值低于5.5时可以转变成锌离子,锌离子又在人体机能中起着至关重要的作用。以具有多级孔道的中空介孔二氧化硅纳米球为药物载体,以ZnO量子点为门控元件,构筑pH及氧化还原响应的控制释放体系。此外,以介孔碳纳米粒子为药物载体,以ZnO量子点作为门控元件,构筑pH响应的控制释放体系。下面具体描述这四种刺激响应的药物控制释放体系。 1.伴刀豆球蛋白门控的甘露糖功能化的介孔二氧化硅输送体系的构筑及pH和葡萄糖响应的控制释放。 通过硫醇-烯点击化学反应合成两种不同间链长度的甘露糖基硅烷,优化介孔二氧化硅纳米粒子表面修饰的甘露糖配体的表面密度,发现长柔性寡聚乙二醇间链能够更好地局部调整甘露糖配体的空间分布,有利于伴刀豆球蛋白与甘露糖配体形成多重位点相互作用,增强蛋白结合亲和性,提高蛋白特异性结合量,将药物输送体系的提前释放降至最低。构筑蛋白门控的药物输送体系,实现酸性pH和高浓度葡萄糖响应的控制释放。该输送体系在靶向药物治疗肿瘤和糖尿病方面具有潜在的应用。 2.金属配位与金属配位肌红蛋白协同门控的乙二胺三乙酸功能化的介孔二氧化硅输送体系的构筑及pH响应的控制释放。 乙二胺三乙酸配体功能化修饰介孔二氧化硅纳米粒子表面,金属离子(Cu2+或Ni2+)能够与处于孔道口附近的配体以配体-金属2∶1配位方式结合,形成“配体金属离子闩”门控结构。实现酸性pH响应的控制释放。释放效率随配体表面密度增加而增大。在金属离子存在条件下,肌红蛋白能够通过多重位点配位结合到配体功能化的介孔纳米粒子表面。金属配位结合蛋白和“配体金属离子闩”协同门控提高构筑的输送体系的药物装载量和控制释放效率,但几乎与配体表面密度无关。 3.氧化锌量子点门控的中空介孔二氧化硅输送体系的构筑及pH和氧化还原响应的控制释放。 中空介孔二氧化硅纳米球具有相互连通的多级孔道结构,将氧化锌量子点通过二硫键连接的两个酰胺键共价连接到中空介孔二氧化硅纳米球表面,构筑量子点门控的药物输送体系,减少药物的提前释放。降低pH至小于5.5使氧化锌量子点溶解或加入二硫还原剂断开二硫键,实现酸性pH和氧化还原响应的药物控制释放。肿瘤细胞一般处于弱酸环境且有高表达谷胱甘肽,构筑的药物输送体系有望用于肿瘤药物治疗。 4.氧化锌量子点门控的介孔碳输送体系的构筑及pH响应的控制释放。 将合成的疏水性介孔碳纳米粒子进行表面羧基化处理,然后将己二胺通过酰胺键功能化修饰,进而将氧化锌量子点通过另外酰胺键共价连接到介孔碳纳米粒子表面,首次构筑具有纳米门控结构的介孔碳输送体系,提高染料的装载量,实现热促进的pH响应的氧化锌量子点门控的介孔碳输送体系的控制释放。