肿瘤是严重威胁人类健康的疾病。随着生理—心理—社会医学模式的转变,肿瘤的治疗逐渐由关注局部瘤体的变化转变为注重患者的全身状况、治疗反应和生命质量。多种治疗手段(如手术、放疗、化疗、靶向治疗、中医药治疗、免疫治疗等)形成肿瘤的综合治疗模式,但任何一种新的治疗措施或新的治疗方案,疗效评价是关键。肿瘤疗效评价是决定病人继续治疗或研究项目是否继续进行的依据。中医药是肿瘤综合治疗的重要组成部分。但长期以来困扰中医学者的问题是：中医药治疗肿瘤是否有效?如何评价?虽然诸多学者进行了长期的研究,但始终缺乏一个统一标准,辨证论治又导致干预措施变异性大,重复性差,加大了中医临床疗效评价的难度。客观评价中医药的治疗作用,对于中医药防治肿瘤的临床应用及基础研究都有着重大的意义。西医实体瘤的疗效评价标准从WH0标准走到RECIST(1.0)、RECIST(1.1)经历了50余年,其评价的基础是肿瘤大小的测量,是以肿瘤杀灭为理论基础,主要顾及了细胞毒类化疗药物的疗效评价。尽管RECIST(1.1)力图客观和精准,但仍然不能表达肿瘤细胞的代谢功能状态。目前认为肿瘤是一种慢性疾病,以肿瘤大小变化评价疗效和尽量追求“无瘤”结局可能导致过度治疗,损伤机体自身对肿瘤的调控作用。对于靶向药物、免疫治疗及中医药等,肿瘤大小变化已经不能完全代表治疗是否获益。中医疗效标准在较长的一段时间内沿用西医标准,但近期发展则由单一以瘤体变化为主要评价指标向综合指标的运用发展。中医药治疗肿瘤临床疗效的测评必须以中医整体观为指导,体现中医疗效特点。中医药治疗肿瘤,长于局部病灶的稳定,带瘤生存是中医疗效特点之一,同时在诊治过程中特别注重患者生存质量的提高,因此仅以瘤体缓解率评价中医疗效显然是不合理的。中医肿瘤疗效评价应借鉴现代流行病学及循证医学的方法,以高质量临床研究数据为支撑,结合专家经验,在注重生存时间、生存质量等终点指标评价的同时,有选择地将中医证候、肿瘤大小、疾病进展时间TTP(Time to Progression)、临床受益疗效(Clinical Benefit Response, CBR)等纳入到疗效评价体系中,并确定各指标在评价体系中的权重。这是一项复杂的系统工程,是一个多领域、多层次、多指标的综合评价体系,是一个动态的不断完善的过程。中医疗效标准重点应该依靠终点指标,如生存期、生存率等,以瘤体变化为主要参考指标,重视替代指标的参考价值如无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)、TTP等,并结合CBR及生存质量等综合评价。只有根据整体观念、辨证论治的中医药治疗特点,采用合适的手段和方法进行“正”、“邪”两个方面的综合疗效评价,才能得出客观合理的结论,明确中医药在肿瘤综合治疗中的作用和地位。美国国家补充替代医学中心(National Center for Complementary and Alternative Medicine, NCCAM)国家顾问委员会在1995年的“替代医学研究方法论”中指出：传统／替代医学疗法的“有效性评价是一个关键和核心的问题”,“其疗效必须用人们认可的终点指标来加以证实”。肿瘤的疗效评价中,总体生存期(Overall Survival, OS)仍然是金指标。然而生存时间是治疗结束以后发生的事情,疗效标准的研究目的是要寻找与预后相关的近期疗效指标,其改善与否提示了远期生存的可能性,以便及时调整当前的治疗方案。评价一个疗效标准的好坏,在于①是否反应了治疗目的；②是否与预后相一致。我科从1996年起在一些中西医肿瘤专家的指导下,长期进行中医综合疗效标准的研究,并获得中国中医科学院“苗圃工程”的资助,本文是其中的一部分,将影响晚期胃癌的临床因素进行Cox多因素回归分析,建立晚期胃癌生存预测模型,在此基础上构建中医综合疗效标准模型,并与WHO标准进行比较研究。研究目的将影响晚期胃癌预后的临床因素进行Cox多因素回归分析,构建晚期胃癌生存预测模型及中医综合疗效标准模型,用Kaplan-Meier法判断中医综合疗效标准、WHO标准与生存期的相关性,比较两个疗效标准在中医治疗晚期胃癌中的应用价值。资料与方法1研究对象1.1纳入标准①有明确病理诊断的III-IV期胃癌患者；②原发灶和/或转移病灶须至少有一处经CT或MRI证实为可评价病灶；③中医治疗或中西医结合治疗；④疗程≥2月。1.2排除标准①合并心、肝、肾及造血系统严重疾病；②儿童、孕妇、精神病患者；③病历中疗效评价指标不完整。1.3临床资料回顾分析2002年1月-2004年12月中国中医科学院西苑医院肿瘤科及中日友好医院肿瘤科晚期胃癌110例,疗效评价指标由病历中获得,生存时间病历、电话随访获得,左截尾数据6例,可分析病例104例,其中男性72例,女性32例,年龄25-82岁,平均61.60±11.54,TNM分期Ⅳ期104例,单一器官转移80例(其中肝转移17例,肺转移4例,脑转移1例,其它部位转移58例),多器官转移24例,低分化腺癌49例,中分化腺癌25例,高分化腺癌5例,其它病理类型25例。2治疗方法18例患者单纯接受中医治疗,以辨证为基础,应用扶正、祛邪中药制剂静脉滴注,口服扶正、祛邪中成药及辨证论治汤药；86例患者接受中西医结合治疗(姑息性放化疗+前述中医治疗),化疗方案有5FU+CF,5FU+CF+DDP,5FU+DDP+Vp16, Paclitaxol+DDP,5FU+CF+OXA等。3观察指标及方法制定统一表格,观察记录患者瘤体大小、主症(包括疼痛)变化、体重、Karnofsky评分及有关化验指标。①肿瘤大小：治疗前和治疗后CTMRI复查。②主症变化、体重改变及Karnofsky评分：治疗前和治疗后各记录1次。4疗效指标及评定方法4.1瘤体大小变化①疾病控制：包括经确认的按WHO实体瘤客观疗效标准肿瘤缓解者(CR+PR)及经6周以上治疗肿瘤稳定者(SD)；②进展：经6周以上治疗出现至少有一个病灶双径乘积或单径增大25%以上,或出现新病灶,或新出现的胸腹水且细胞呈阳性(PD)。4.2与肿瘤相关的主症变化选择1-2项主要症状变化,要求与肿瘤相关,并能反映患者的主要痛苦,如原发灶引起的上腹胀痛、恶心呕吐、呕血便血等,或转移灶引起的直接症状如肝转移疼痛、黄疸,肺转移咳嗽、咯血、气喘,骨转移疼痛等。主要症状及缓解程度依患者主诉或同一医生判断,按4级分类,0级：无症状；Ⅰ级：轻度症状,能耐受；Ⅱ级：中度症状,常难以耐受；Ⅲ级：重度症状,不能耐受,需要对症治疗。①好转：主症减轻≥Ⅰ级,并维持4周以上；②稳定：介于好转与恶化之间；③恶化：主症增加≥Ⅰ级,并持续4周以上。癌痛及缓解程度依主诉按4级疼痛分级法,0级：无痛,Ⅰ级：轻度疼痛,Ⅱ级：中度疼痛,Ⅲ级：重度疼痛。①好转：疼痛减轻≥Ⅰ级或疼痛程度不变而止痛药减量；②稳定：介于好转与恶化之间；③恶化：疼痛增加≥Ⅰ级或疼痛程度不变而止痛药增量。4.3Karnofsky评分①好转：Karnofsky评分增加≥10分,并维持4周以上；②稳定：Karnofsky评分无明显变化；③恶化：Karnofsky评分减少≥10分,持续4周以上。4.4体重变化除外体腔积液、浮肿等因素引起的体重变化。①好转：体重增加>2Kg,并维持4周以上；②稳定：体重增加或减少≤2Kg；③恶化：体重减少>2Kg,持续4周以上。4.5生存时间以月为单位,从治疗日期起计算,至死亡日期,失访按最后病历记载或最后随访日期作为终点事件日期,记为右截尾数据。5统计学分析应用SPSS13.0软件,研究因素的筛选及晚期胃癌生存预测模型采用单因素log-rank检验及Cox多因素回归分析。WHO实体瘤疗效标准与中医综合疗效标准的相互比较采用X2检验、Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验。结果根据Cox多因素回归分析,纳入中医综合疗效标准模型的因素为瘤体大小变化、Karnofsky评分、体重变化及主症变化4项。据此建立中医综合疗效标准模型,包含4个因素,即瘤体大小变化、Karnofsky评分、体重变化及主症变化。中医综合疗效评定方法为：有效：瘤体大小变化为疾病控制(CR+PR+SD), Karnofsky评分、体重变化、主症变化3项全部稳定或在此基础上1项及1项以上好转。恶化：瘤体大小变化、Karnofsky评分、体重变化、主症变化4项,≥1项恶化。104例晚期胃癌中,中医综合疗效标准评价有效38例,恶化66例；WHO实体瘤疗效标准CRl例,PR18例,SD46例,PD39例,两种疗效标准构成比有统计学差异(X2=72.103,P=2.04E-017)。104例晚期胃癌患者用WHO实体瘤疗效标准评价,生存曲线中CR、PR、SD曲线相互交叉,提示在中医治疗及中西医结合治疗中,追求CR、PR并不能较SD更好地改善预后。用中医综合疗效标准进行评价,有效及恶化的生存曲线差异有统计学意义(X2=72.103,P=2.04E-017)。将WHO实体瘤疗效标准评价为疾病控制(CR、PR、SD)的65例患者与中医综合疗效标准评价为有效的38例患者进行比较,中位生存期分别为13.0±0.953(95%可信区间11.13,14.87)和16.0±0.849(95%可信区间14.34,17.66),差异有统计学意义(X2=5.050,P=0.025)。中医综合疗效标准评价为恶化的66例患者,分别将因PD而评为恶化的39例与因Karnofsky评分、体重变化、主症变化而评为恶化的27例进行比较,中位生存期分别为5.0±0.186(95%可信区间4.64,5.37)和6.0±0.251(95%可信区间5.51,6.49),差异无统计学意义(X!=2.6148,P=0.104),结论本文所构建的中医综合疗效标准模型,反应了中医正邪两方面的内容,①肿瘤因素(邪)：肿瘤稳定是晚期胃癌长生存的重要因素之一；与肿瘤相关的主症变化是对瘤体大小变化评价的补充。②宿主因素(正)：Karnofsky评分、体重可近似地概括宿主的一般状态,近似地反应宿主的生存质量。比较中医综合疗效标准与WH0标准,显示前者与生存有更好的相关性,说明中医综合疗效标准能更好地反应晚期胃癌的预后。