研究背景与目的：慢性肾脏病((chronic kidney disease, CKD)是一种以蛋白尿或肾功能异常(表现为肾小球滤过率[glomerular filtration rate, GFR]<60 mL/min/1.73m2)为特征的肾脏疾病,可显著增加患者的心血管发病风险,甚至增加死亡率。目前,CKD已成为全球性的公共健康问题,其在中国的患病率也已达到10.8%。终末肾病是CKD的最终发展阶段,然而,针对终末肾病,除了透析和肾脏移植外,目前仍缺乏有效的治疗手段,当前主要是通过控制CKD发病的危险因素,比如肥胖、糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱等,以预防或减缓CKD的发生发展。其实,近年的研究发现,当肾脏功能轻度异常(表现为GFR 60-90 mL/min/1.73m2)时,患者的心血管事件就会明显增加,例如动脉硬化、冠脉钙化、心肌肥大等,甚至也包括死亡率。因此,在肾功能异常的早期阶段(GFR 60-90 mL/min/1.73m2),寻找导致肾功能异常的危险因素就显得至关重要。代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)是一组以中心性肥胖、高血糖、脂质代谢紊乱和高血压等多种代谢性疾病合并出现为临床特点的症候群。关于MetS和CKD之间的关系,已经有众多的研究证实,MetS确实是CKD发生发展的危险因素。即使是MetS中的单一组分,肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压也已经分别被众多的临床研究证实与CKD的发生发展密切相关。然而,当前的研究关注的主要是较严重的代谢性疾病(比如已患肥胖、糖尿病、高血压或脂质代谢紊乱,甚至是多种代谢疾病并存)与较严重的肾功能减退(比如GFR<60 mL/min/1.73m2,甚至更低)之间的关系,而很少有研究探索MetS不同组分与肾功能轻度减退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之间的关系。此外,即使是在病情较重患者中进行的研究,由于研究人群的异质性,MetS不同组分与CKD的关系因研究人群的不同,得出的结论也往往并不完全相同。因此,有必要将研究人群进行细分,在某一特定人群中研究MetS不同组分与肾功能异常(不管是轻度异常还是已患CKD)之间的关系。为此,我们进行了如下四个研究,以探索在不同的人群中,MetS不同组分与肾功能轻度异常或CKD之间的关系。研究一：不同肥胖表型与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究尽管众多的研究发现肥胖可能是CKD发生发展的危险因素,且其对肾功能的影响可能独立于糖尿病、脂质代谢紊乱及高血压等代谢异常。但是,关于肥胖与肾功能轻度减退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之间的关系,即肥胖是否是肾脏损伤的始动因素之一,目前仍没有一个统一的结论,这种现象的发生可能源于肥胖表型的异质性。有研究发现,存在一种“代谢健康的肥胖”,该肥胖人群可表现为血糖、血脂、血压等代谢指标的正常,其患糖尿病及心血管疾病的风险也不高于正常人群。因此,是否这一肥胖人群的eGFR也与正常人无异,尚需进一步探讨。为此,我们将所有研究人群按照不同的肥胖表型分成四组：代谢健康的非肥胖(metabolically healthy non-obese, MHNO),代谢健康的肥胖(metabolically healthy obese, MHO),代谢异常的非肥胖(metabolically abnormal non-obese, MANO)和代谢异常的肥胖(metabolically abnormal obese, MAO)组,以研究不同肥胖表型与GFR轻度下降的关系。研究二：血脂正常人群中,脂质谱与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究CKD患者常存在脂质代谢紊乱的情况,因此他汀类药物已经在众多指南中用于CKD的防治。然而,血脂需控制在什么范围内仍无定论。此外,目前绝大多数的研究关注的是已经发生的脂质代谢紊乱与较严重的CKD之间的关系,很少有研究报道,在当前诊断标准范围内,血脂谱与肾小球滤过率轻度下降的关系。对于肾功能轻度下降的人群而言,当前血脂异常的诊断标准是否合适,仍需进一步探讨。为此,我们在血脂正常的人群中,探讨了血脂谱与肾小球滤过率轻度下降之间的关系。研究三：空腹血糖受损及糖耐量受损人群中,血糖与CKD的相关性研究糖尿病是人们公认的CKD发生发展的危险因素之一,通过严格地控制血糖,可降低CKD的发病风险,同时也能延缓CKD的进展。近年的研究发现,不只是糖尿病,即使是糖尿病前期,可能也会增加CKD的发生风险。然而,当前的研究,关于糖尿病前期的定义,多是根据空腹血糖或糖化血红蛋白,很少有人结合糖耐量试验的结果。因此,在不同的糖尿病前期人群(包括单纯的空腹血糖受损[IFG]和单纯的糖耐量受损[IGT]人群)中,血糖水平(包括空腹血糖,餐后血糖和糖化血红蛋白)与CKD的关系仍不明确。为此,我们对所有研究人群进行了OGTT,并分别在IFG和IGT人群中,对血糖与CKD之间的关系进行了探讨。研究四：已诊断糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差异与CKD的相关性研究上文中提到,高血糖与CKD的发生发展密切相关,通过严格控制血糖可延缓CKD的进展。然而,许多研究发现,血糖波动可独立于高血糖,促进糖尿病肾脏并发症的发生发展。由于目前关于血糖波动的定义尚不明确,其检测方法也相对复杂,极大限制了其在临床上的应用。考虑到最常见的血糖变化出现在餐前餐后,而这种变化也在一定程度上反映出人体内的血糖波动情况,且更易于临床应用,那么,这种空腹及餐后血糖的差异是否与CKD的发生相关,需要人们的进一步探讨。为此,我们在糖尿病人群中,通过75g OGTT,监测空腹及餐后2h血糖的差异,并与CKD的发生进行了相关性分析。研究对象与方法：研究一：不同肥胖表型与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究定义：正常的estimated GFR(eGFR)定义为：≥90mL/min/1.73m2,eGFR轻度下降定义为：60-90 mL/min/1.73m2。根据世界卫生组织(WHO)亚太平洋地区的诊断标准,BMI≥25 kg/m2或腰围(男性≥90cm,女性≥80cm)的受试者诊为肥胖；其他代谢异常的诊断根据中国糖尿病协会(CDS)2004年MetS的诊断标准。研究对象：该研究为REACTION研究的一部分,初始共纳入10028名年龄≥40岁的山东中老年人,根据入排选标准,最终纳入8586名(5879名女性)受试者。根据患者是否存在肥胖和其他代谢异常,将所有患者分成四组：MHNO,MHO, MANO及MAO组。研究方法：专业调查人员使用标准调查问卷通过面对面的方式获取受试者的基本信息；收集受试者空腹血进行生化检测；所有受试者进行75g OGTT后采血测餐后血糖；根据空腹胰岛素及血糖值计算胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR),根据肌酐值利用慢性肾脏病流行病学协作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式计算eGFR。统计分析：正态分布的连续变量以均值±标准差表示,分类变量以数值(%)表示。连续变量的组间差异采用单向方差分析(one-way ANOVA)和LSD多重比较,分类变量的组间差异采用卡方(Chi-square)分析。采用二元logistic回归分析各变量导致eGFR轻度下降的比值比(odds ratios, ORs)。P<0.05为差异有统计学意义。所有数据运用SPSS 16.0软件进行统计学分析。研究二：血脂正常人群中,脂质谱与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究定义：正常的eGFR定义为：≥90mL/min/1.73m2,eGFR轻度下降定义为：60-90mL/min/1.73m2。糖尿病的诊断根据1999年WHO的诊断标准；脂质代谢紊乱的诊断根据2007年中国成人血脂异常防治指南。研究对象：该研究也为REACTION研究的一部分,初始共纳入10028名年龄≥40岁的山东中老年人,根据入排选标准,最终纳入2647名(1734名女性)血脂正常的受试者。并根据eGFR值,将所有受试者分成eGFR正常组和eGFR轻度下降组。研究方法：同研究一统计分析：正态分布的连续变量以均值±标准差表示,分类变量以数值(%)表示。连续变量的组间差异采用Student’s t检验,分类变量的组间差异采用卡方(Chi-square)分析。采用多元线性回归分析四种脂质成分(总胆固醇[TC],甘油三酯[TG],高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]和低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C])与eGFR的相关性；将四种脂质成分分别按照四分位数分成四组后,采用二元logistic回归分析各脂质成分导致eGFR轻度下降的ORs。P<0.05为差异有统计学意义。所有数据运用SPSS 16.0软件进行统计学分析。研究三：空腹血糖受损及糖耐量受损人群中,血糖与CKD的相关性研究定义：根据国际肾脏病学会的定义,eGFR< 60 mL/min/1.73m2的受试者诊为CKD。根据75g OGTT的血糖结果和1999年WHO关于糖尿病前期的诊断标准,分别定义单纯的IFG和单纯的IGT。研究对象：该研究也为REACTION研究的一部分,初始共纳入10028名年龄≥40岁的中老年人,根据入排选标准,最终纳入695名IFG和451名IGT受试者,并依此分成两组。研究方法：同研究一。统计分析：基本同研究二,但没有将血糖根据四分位数分组。研究四：已诊断糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差异与CKD的相关性研究定义：eGFR<60 mL/min/1.73m2定义为CKD；糖尿病的定义依据1999年WHO的诊断标准。空腹及餐后2h血糖差异表示为：2h餐后血糖(2h postload blood glucose,2hPBG)-空腹血糖(fasting blood glucose, FBG) (2hPBG-FBG).研究对象：该研究也为REACTION研究的一部分,初始共纳入10028名年龄≥40岁的中老年人。首先根据既往糖尿病史,筛选出1181名已患糖尿病受试者,之后根据排除标准,最终纳入1 054名(604名女性)受试者。首先根据糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbAlc)的值(7.0%)将所有受试者分成两大组,之后根据是否患CKD,每组又分成两个亚组。研究方法：同研究一。统计分析：正态分布的连续变量以均值±标准差表示,非正态分布的连续变量以中位数(四分位距)表示,分类变量以数值(%)表示。连续变量的组间差异采用Student’s t检验(正态分布)或Mann-Whitney U检验(非正态分布),分类变量的组间差异采用卡方(Chi-square)分析。2hPBG-FBG与eGFR的关系采用多元线性回归分析。将2hPBG-FBG按照四分位数分成四组后,采用二元logistic回归分析2hPBG-FBG导致CKD的ORs。P<0.05为差异有统计学意义。所有数据运用SPSS 16.0软件进行统计学分析。研究结果：研究一：不同肥胖表型与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究一般资料的比较：MHNO,MHO,MANO和MAO在人群中的比例分别为8.3%(713/8586),17.1%(1466/8586),10.1%(864/8586)和64.5%(5543/8586)。eGFR轻度下降的患者在四组中的人数分别为137(19.21%),459(31.31%),299(34.61%)和2953(53.27%)。二元logistic回归分析：校正年龄、性别、吸烟与饮酒后,与MHNO组相比,MHO组(OR=1.01, P=0.959)并不增加eGFR轻度下降的风险,MANO (OR=1.53,P=0.011)及MAO组(OR=1.73,P<0.001)则表现出该风险的增加。在进一步校正体重指数(body mass index, BMI)及腰围(waist circumference, WC)后,增加的ORs仍可在MANO(OR=1.51,P=0.014)和MAO组(OR=1.47,P=0.015)中观察到。进一步校正代谢异常因素后,MANO(OR=1.24,P=0.247)和MAO组(OR=1.17,P=0.366)将不再显著增加eGFR轻度下降的风险。然而,空腹胰岛素(OR=1.03,P<0.001),高血糖(OR=1.25,P=0.002)和脂质代谢紊乱(OR=1.25,P=0.002)则可显著增加该风险；高血压,BMI和WC则不增加该风险。此外,值得一提的是,年龄及男性性别也是eGFR轻度下降的危险因素。研究二：血脂正常人群中,脂质谱与肾小球滤过率轻度下降的相关性研究一般资料的比较：与eGFR正常组相比,eGFR轻度下降组的TG和LDL-C都显著增加,HDL-C显著降低,TC则无统计学差异。多元线性回归分析：在未校正任何混杂因素之前,四种脂质成分均与eGFR密切相关；在校正年龄、性别后,HDL-C则不再与eGFR相关；在进一步校正BMI、血压、HbAlc、吸烟和饮酒等因素后,只有TC和TG仍然与eGFR密切相关。二元logistic回归分析：在未校正任何因素之前,TC、TG和LDL-C的最高四分位组均可显著增加eGFR轻度下降的风险,HDL-C则是保护因素；在校正年龄、性别后,只有TG的最高四分位组(TG:1.22-1.70 mmp;/L)可显著增加该风险(OR=1.78,P=0.001)；在进一步校正BMI、血压、HbAlc、吸烟和饮酒等因素后,仍然只有TG的最高四分位组显著增加eGFR轻度下降的风险(OR=1.61,P=0.011)。研究三：空腹血糖受损及糖耐量受损人群中,血糖与CKD的相关性研究一般资料的比较：IFG与IGT两组的eGFR并无显著差异(87.7±14.0 vs 88.0±14.4 mL/min/1.73m2；P=0.720)；其CKD的患病率也无统计学差异(3.6%[25/692]vs 4.2%[19/451];P=0.606).多元线性回归分析：校正了年龄、性别、BMI、血压、空腹胰岛素、TG和TC等因素后,在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbA1c)与eGFR并无显著相关性；而在IGT患者中,三种血糖指标均与eGFR密切相关。二元logistic回归分析：校正了年龄、性别、BMI、血压、空腹胰岛素、TG和TC等因素后,可见在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbAlc)与CKD的发生风险无关；而在IGT患者中,PBG(OR=2.10,P=0.034)和HbAlc(OR=1.12,P=0.017)均可显著增加CKD的发生风险。研究四：已诊断糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差异与CKD的相关性研究一般资料的比较：在HbA1c<7.0%的糖尿病患者中,CKD的发生率为9.1%(25/276),且CKD患者具有更高的年龄、更多的男性和更高的TC；在HbAlc≥7.0%的糖尿病患者中,CKD的发生率为11.1%(86/778),且CKD患者具有更高的年龄、更多的男性、更高的FBG.PGB.2hPBG-FBG和HbA1c。多元线性回归分析：在HbA1c<7.0%的糖尿病患者中,在校正年龄、性别、BMI、血压、胰岛素、TC、T G.吸烟、饮酒、HbAlc等混杂因素前后,2hpBG-FBG均与eGFR无显著相关性,而HbA1c则与eGFR密切相关；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在校正上述混杂因素前后,2hPBG-FBG均与eGFR显著相关,同时,HbA1c也与eGFR密切相关。二元logistic回归分析：在HbAlc<7.0%的糖尿病患者中,2hPBG.FBG并不增加CKD的患病风险；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在未校正任何因素之前,2hPBG-FBG的第三及第四四分位组均可显著增加CKD的患病风险；在校正年龄、性别、BMI、血压、胰岛素、TC、TG、吸烟、饮酒等因素后,这两组与CKD患病风险的增加仍密切相关；在进一步校正HbA1c后,只有2hPBG-FBG的最高四分位组(≥8 mmol /L)可显著增加CKD的患病风险(OR=2.640,P=0.033);此外,HbA1c也与CKD患病风险的增加密切相关(OR=1.295,P=0.002)。结论：研究一：在山东中老年人群中,单纯的肥胖并不会导致eGFR的轻度下降；相反,高血糖、脂质代谢紊乱等代谢异常则是eGFR轻度下降的危险因素。研究二：在血脂正常的中老年人群中,TG与eGFR的轻度下降密切相关；对eGFR轻度下降的人群而言,血脂异常的诊断标准可能需要下调TG的水平。研究三：在IGT人群中,血糖与CKD的发生密切相关；在IFG人群中,血糖与CKD的发生无显著相关性。研究四：在血糖控制不良(bAlc≥7.0%)的已诊断糖尿病患者中,空腹及餐后2h血糖差异与CKD的发生密切相关；在血糖控制良好(HbA1c<7.0%)的已诊断糖尿病患者中,这种餐前餐后血糖波动则与CKD的发生无显著相关性。