注射剂(injection)是直接注入人体内部的一种剂型,常用剂量较大,按其生产工艺的不同可分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺也即无菌生产工艺两种,无菌生产工艺的无菌保证水平(SAL)仅是灭菌工艺的1/103-/109。无菌生产工艺产品在生产过程中微生物污染的因素较多,因此,在临床使用过程中具有较高的质量风险。本课题以5ml无菌生产工艺注射剂为例,利用休哈特控制图、饼图、柱状图等统计工具对生产中的环境、人员、物料、注射用水、压缩空气、氮气等可能引入或污染微生物的环节进行监控和风险确认。采用失败模式及影响因素分析(FMEA)、风险排序和过滤等风险工具对各因素进行风险分析和评估,找出生产过程中污染微生物的高风险因素。通过采取措施和措施的有效性论证进行风险控制,进一步降低无菌生产工艺注射剂的微生物风险,保证患者用药安全。研究内容主要包括洁净区的微生物和悬浮粒子监控数据汇总分析、人员的微生物监控数据汇总分析、物料的微生物监测数据汇总分析、注射用水的微生物监控数据汇总分析、压缩空气和氮气的微生物和悬浮粒子监测数据汇总分析、各因素的微生物监控数据平均结果汇总分析、各因素的微生物风险评估、建议及措施。1.洁净区的微生物和悬浮粒子监控数据汇总分析通过对100000级区、10000级区、10000级无菌区、100级区不同的功能间进行了静态沉降菌和悬浮粒子的数据监控和汇总,对10000级无菌区、100级区不同的功能间进行了动态沉降菌的监控和汇总。利用统计工具休哈特控制图按级别分别作图分析,计算出：各洁净级别不同功能间静态沉降菌和悬浮粒子的平均值X、标准偏差δ和控制线X±3δ；10000级无菌区、100级区不同功能间动态沉降菌的平均值X、标准偏差δ和控制线X±3δ。从休哈特控制图分析各检测结果均在控制线内。通过对各洁净级别关键功能间的静态沉降菌和悬浮粒子分别做柱状图进行比较分析得出：①静态悬浮粒子和沉降菌的检测结果和洁净级别成对应关系；②不同洁净级别的检测结果有较大差别,100级区检测结果最好,10000级无菌区次之,100000级区检测结果最差。2.人员的微生物监控数据汇总分析通过对10000级无菌区、100级区人员的手套、袖口、肘部、额头、口罩表面的微生物进行20批次的检测数据汇总,利用统计工具休哈特控制图进行作图分析。计算平均值X：10000级无菌区分别为1.50、1.25、1.55、1.15、1.15CFU/碟,100级区分别为0.70、0.55、0.60、0.50、0.45 CFU/碟；标准偏差δ：10000级无菌区分别为0.51、0.44、0.51、0.59、0.37 CFU/碟,100级区分别为0.47、0.51、0.50、0.51、0.51 CFU/碟,从休哈特控制图和计算数据看100级检测结果明显好于10000级无菌区,口罩好于其他部位,各检测结果均在控制线内。3.物料的微生物监测数据汇总分析连续取样30批监测A、B、C三个注射液配好药液带菌量,利用统计工具休哈特控制图进行作图分析,计算平均值X分别为1.57、1.31、2.37个/100ml；标准偏差δ分别为1.01、0.81、1.03个/100ml；X+3δ分别为4.59、3.73、5.47个/100ml。从监控数据和计算结果分析,三个产品配好药液的带菌量有差别,B产品监测数据最好,C产品结果最差,除A、C注射液有个别点超出界限外,其余各批次检测结果均在控制线范围内波动。4.注射用水的微生物监控数据汇总分析对注射用水系统的罐出口、使用点1、使用点2、使用点3、罐回口取样进行每周一次的微生物监控,然后对连续一年的数据汇总,利用统计工具休哈特控制图进行作图分析。计算各点的平均值X分别为0.10、0.12、0.12、0.14、0.18个/100ml；标准偏差δ分别为0.31、0.33、0.33、0.35、0.39个/100ml；X+3δ分别为1.02、1.12、1.12、1.20、1.36个/100ml。从计算结果和数据变化趋势分析罐出口检测结果最好,罐回口检测结果最差。5.压缩空气和氮气的微生物和悬浮粒子监测数据汇总分析通过对压缩空气的使用点洗瓶1、洗瓶2、灌装1、灌装2、过滤和对氮气的使用点灌装1、灌装2分别采样进行微生物和悬浮粒子检测,每月一次。,通过对连续一年的数据汇总,利用统计工具休哈特控制图进行作图分析。微生物和悬浮粒子的平均值X均为OCFU(个)/m3,最大值为0 CFU(个)/m3,最小值为0 CFU(个)/m3。标准偏差δ均为0 CFU(个)/m3,X±3δ均为0 CFU(个)/m3,从计算结果和监测数据趋势分析各使用点的微生物和悬浮粒子数值稳定。6.各因素的微生物监控数据平均结果汇总分析对无菌生产工艺中影响药品微生物质量的洁净区环境、人员污染、物料、注射用水、压缩空气、氮气所监控的微生物数据进行平均汇总,然后做出饼图进行分析后得出：人员动态微生物污染所占比例最大是46%(包括10000级无菌区和100级区),其次是药液中所含微生物的比例占42%,环境中的微生物所占比例是9%,注射用水中微生物占3%,压缩空气和氮气微生物所占比例为零。7.各因素的微生物风险分析对收集的数据采用FMEA表格进行风险排序和过滤,得出影响无菌生产工艺注射液微生物风险因素由小到大依次为：压缩空气、氮气、物料、注射用水、100级区空气、10000级无菌区空气、人员污染。风险顺序数RPN依次为：2、3、8、9、19、32、252。8.建议及措施降低无菌生产工艺注射剂的微生物污染风险,在很大程度上取决于人员的技能,所接受的培训及人员的工作态度。应采取的措施：①是制定人员“无菌室”行为规则,进行无菌操作技能和意识培训；②是采用无菌隔离系统；③是采用培养基模拟灌装,验证降低人员污染措施有效性。结论在无菌生产工艺注射剂可能影响微生物的各种风险因素中：物料、压缩空气、氮气为低风险因素；10000级无菌区空气、100级空气和注射用水为中等风险因素：人员污染为高风险因素。采用无菌隔离系统对降低人员的微生物污染能起到较好的效果；采用风险管理的程序、工具和方法能有效地控制无菌工艺注射剂生产过程中的微生物风险,使药品的生产由过程控制转为主动预防,很好的弥补GMP条款在质量控制方法和工具等方面的不足。