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甲状腺素（Thyroxine,T4）是由甲状腺合成分泌的,对人体有重要的生理功能,是甲状腺病尤其是甲减不可缺少的激素治疗药物。甲减是多发病,男、女、老、幼均可发生,又是全身性、慢性病,若不及时合理治疗儿童可成为呆小病终身残疾,成人严重者可丧失劳动能力甚至生活能力,严重影响人口素质。但只要使用合理的治疗即可获得理想的疗效,唯一方法是甲状腺激素替代治疗。当前国内出售的商品甲状腺激素的替代药物只有甲状腺片、左旋甲状腺素钠（Levothyroxine,L-T4）、左旋三碘甲状腺原氨酸（Levo-Triiodothyronine,L-T3）三种口服药片。而当前国内医疗领域由德国进口的左旋甲状腺素钠片（优甲乐）几乎占领了整个医疗市场还时常断药,国内生产干甲状腺片的厂家也在减少。目前国内尚无其它甲状腺素剂型,而甲减患者多为终身用药,其中儿童甲减特别是新生儿、幼儿天天喂药十分不便,成人甲减也有不宜或不愿口服用药者,如伴有胃肠道疾病的患者。为此本项目拟研制一种经皮给药治疗甲减的新剂型。目的制备左旋甲状腺素钠透皮吸收凝胶剂;筛选、优化左旋甲状腺素钠凝胶剂的配方并对其进行质量研究;研究此凝胶剂的体外透皮性能,建立测定左旋甲状腺素钠凝胶剂体外释放以及体外透皮率的方法,考察左旋甲状腺素钠凝胶剂体外释放行为;成功构建甲减动物模型;通过动物涂抹实验,考察左旋甲状腺素钠凝胶剂对甲减大鼠模型的初步治疗效果。方法采用Franz扩散池（立式）,对左旋甲状腺素钠凝胶剂进行其体外透皮性能测定试验。采用高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）方法,测定接收液中左旋甲状腺素钠的含量,色谱条件:Hypersil BDS C18色谱柱;流动相为甲醇:水:磷酸（700:300:1）;检测波长:225nm;流速:0.9ml·min-1;柱温为室温;进样量:20μl。以左旋甲状腺素钠体外透皮24h的单位面积的累计渗透量为指标,通过正交设计试验筛选左旋甲状腺素钠凝胶剂的配方。腹腔注射131I 500μCi制备甲减动物模型。利用荧光发光免疫分析测定的方法,检测大鼠血清甲状腺素（Thyroxine,T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FreeTriiodothyronine,FT3）、游离甲状腺素（Free Thyroxine,FT4）、促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH）的浓度。分组情况:A组:L-甲状腺素钠凝胶剂高剂量组,5只,隔日抹0.2g凝胶/100g体重;B组:L-甲状腺素钠凝胶剂中剂量组,5只,隔日抹0.1g凝胶/100g体重;C组:L-甲状腺素钠凝胶剂低剂量组,5只,隔日抹0.05g凝胶/100g体重;D组:口服优甲乐组,5只,每日灌胃5ug优甲乐/100g体重;E组:空白凝胶剂组,5只,每日抹0.1 g空白凝胶/100g体重;F组:正常对照组,5只,不做药物治疗的处理。分别于给药2周,4周,8周经内眦静脉取血,离心后取上清,测定血清T4、FT3、FT4、TSH的含量,检测结果以“均数±标准差”（x±s）表示。组间比较应用方差分析（ANOVA）,以P<0.01为差异有统计学意义。结果1.左旋甲状腺素钠的检测浓度在0.1-10.0μg/ml范围内与其峰面积的线性关系良好,标准曲线为:y=72688x+2940.1 R2=0.9998,平均回收率分别为99.48%、99.63%、99.85%,RSD分别为1.39%、0.99%、0.24%。2.左旋甲状腺素钠凝胶剂累积透过量的释药机制符合零级动力学方程,y=0.2363 t+0.7235,R2=0.9978,稳态透皮速率为236 ng·cm-2·h-1。3.左旋甲状腺素钠凝胶剂的优化处方组成为20%聚乙烯醇、5%丙三醇、2%氮酮、6%油酸。4.正常大鼠组T4（nmol/L）、FT3（pmol/L）、FT4（pmol/L）、TSH（uIU/mL）的浓度分别为（65.10±9.2、4.40±0.48、29.73±3.73、0.006±0.0008）;甲减大鼠模型组T4、FT3、FT4、TSH的浓度分别为（3.51±1.2、0.54±0.29、2.63±1.52、0.016±0.003）。甲减大鼠模型组与正常大鼠组T4、FT3、FT4、TSH的浓度分别比较P均<0.01,差异具有统计学意义。成功制备了甲减大鼠模型。5.给药2周,比较T4、FT3、FT4、TSH的浓度:A,B,C,D,F组与E组比较,差异有统计学意义（p均<0.01）;A,B组与F组比较,差异有统计学意义（p均<0.01）;C组与F组比较,差异没有统计学意义（p均>0.05）;D组与F组比较,差异有统计学意义（p均<0.01）;C组与D组比较,差异有统计学意义（p均<0.01）。6.给药4周及8周,比较T4、FT3、FT4、TSH的浓度:C,D组与F组比较,差异没有统计学意义（p均>0.05）;C组与D组比较,差异没有统计学意义（p均>0.05）;C,D,F组与E组比较,差异有统计学意义（p均<0.01）。结论成功制备了左旋甲状腺素钠透皮吸收凝胶剂,并且成功构建了甲减动物模型。左旋甲状腺素钠凝胶剂对大鼠甲减具有明显的治疗作用,而且左旋甲状腺素钠凝胶剂组药物起效快,2周即可达到正常大鼠水平,而且平稳持续到8周;口服优甲乐组血药浓度得到4周才能相对平稳,到8周时低剂量左旋甲状腺素钠凝胶剂组与口服优甲乐组治疗效果相当。证明对于甲减的治疗,左旋甲状腺素钠凝胶剂优于口服优甲乐。左旋甲状腺素钠凝胶剂具有很多优点:粘度适中、透皮吸收速度较快、与皮肤、组织的相容性良好、药物的生物利用度提高,无毒性、无过敏性而且易于涂抹、易于清洗,使用方便等,作为一种经皮给药进行治疗的新剂型,可以扩大甲减的治疗手段,以保证不宜或不便口服药患者的治疗需要。