随着近年来人们生活、工作节奏的逐步加快,压力随之越来越大,焦虑症的发病率也有逐年升高的趋势,而焦虑症中最常见的就是广泛性焦虑症这一亚型,它已经严重威胁到人们的身心健康及生活质量。西药在治疗广泛性焦虑症方面,虽然见效快,但其存在的不良反应往往会导致患者的耐受性和依从性下降,从而影响临床疗效。中医则在这方面有自己独特的优势,副作用相对比较少,患者的依从性也较好。本研究首先在前期工作的基础上,通过对文献进行统计整理,探索了广泛性焦虑症的中医证型特点,明确了肝郁化火证是目前广泛性焦虑症临床上比较常见的中医证型,并针对这一证型采用泻肝安神方进行治疗,从临床症状的改善情况和炎症因子、静息态功能磁共振的脑功能变化等角度全面评价其临床疗效并探讨其可能的作用机制。研究一:泻肝安神方治疗广泛性焦虑症的随机双盲安慰剂对照研究目的:观察泻肝安神方治疗广泛性焦虑症的临床疗效,并通过炎症因子的变化来探讨其作用机制。方法:选取门诊符合广泛性焦虑症肝郁化火证的患者72例,用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分别对患者的焦虑状况进行评定。采用中药颗粒剂泻肝安神方和安慰剂按照随机、双盲原则进行治疗,疗程为4周。选用自拟中医证候量表、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)分别于治疗前、治疗2周后及治疗4周后各进行一次评测;并通过酶联法对患者治疗前、治疗4周后的血清炎症因子含量各检测一次,具体指标包括白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、γ干扰素、皮质醇和前列腺素E2。结果:1.泻肝安神方治疗广泛性焦虑症肝郁化火证患者,在改善中医症状方面,两组治疗2、4周后较其治疗前均有统计学意义(P<0. 05);但组间比较,两组在治疗2周后无统计学差异(P>0. 05),治疗4周后组间有显著统计学差异(P<0. 01)。泻肝安神方组HAMA评分总有效率为83. 33%,安慰剂组则为40%,两组组间比较存在显著统计学差异(P<0. 01)。两组治疗2、4周后同其治疗前比较,HAMA评分均有统计学差异(P<0.05)。2.炎症因子方面:白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、γ干扰素和皮质醇,泻肝安神方组治疗4周后较其治疗前组内比较均有统计学意义(P<0. 05),但安慰剂组治疗4周后同其治疗前组内比较无统计学差异(P>0. 05)。白细胞介素6两组治疗4周后与其治疗前比较均无统计学差异(P>0. 05)。前列腺素E2两组治疗4周后与治疗前比较均有统计学差异(P<0.05)。白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、皮质醇和前列腺素E2,治疗4周后泻肝安神方组较安慰剂组组间比较均有统计学意义(P<0.05)。而γ干扰素治疗4周后两组组间比较无统计学差异(P>0. 05)。结论1.泻肝安神方能有效改善广泛性焦虑症患者的焦虑状况,安慰剂虽然也能在一定程度上改善患者的焦虑状况,但其临床疗效远不如泻肝安神方颗粒剂。泻肝安神方与安慰剂二者均能在一定程度上改善患者的中医临床症状,虽然两组在治疗2周后临床疗效比较接近,没有太明显的区别,但是经过4周的治疗后,泻肝安神方组在改善中医临床症状方面明显优于安慰剂组,说明随着治疗时间的延长,泻肝安神方改善广泛性焦虑症肝郁化火证患者的中医症状疗效更佳。2.泻肝安神方能有效降低广泛性焦虑症肝郁化火证患者血清中的白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α和γ干扰素,并能有效增加血清皮质醇含量,而安慰剂组这些指标治疗前、治疗4周后组内比较均无统计学差异。泻肝安神方与安慰剂对白细胞介素6的影响,其治疗前后均无统计学差异,虽然泻肝安神方比安慰剂能更有效地降低白细胞介素6的数值,但由于其降低的幅度比较小,故与同组治疗前比较,仍无统计学差异。泻肝安神方与安慰剂均能降低γ干扰素的数值,泻肝安神方的降低效果虽然优于安慰剂,其与同组治疗前比较有统计学差异,但由于其降低的效果有限,故治疗4周后两组间比较无统计学差异。泻肝安神方与安慰剂虽然均能有效降低广泛性焦虑症肝郁化火证患者血清中的前列腺素E2数值,但泻肝安神方的降低效果优于安慰剂。总之,泻肝安神方能有效改善广泛性焦虑症肝郁化火证患者的血清炎症因子的表达,这也从另外一个角度说明广泛性焦虑症与炎症因子具有一定的相关性,而泻肝安神方正是因为改善了患者体内炎症因子的表达从而改善了广泛性焦虑症肝郁化火证患者的临床症状。研究二:泻肝安神方治疗广泛性焦虑症患者的静息态脑功能机制探讨第一节:GAD患者不同证型患者的Rs-fMRI脑功能机制探讨目的:探讨广泛性焦虑症患者不同中医证型的Rs-fMRI脑功能变化及其可能的作用机制。方法:收集自2012年11月至2013年10月由北京中医药大学东方医院脑病二科门诊招募的广泛性焦虑症肝气郁结证患者、GAD肝郁化火证患者和健康志愿者各20例。用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分别对受试者状况进行评估。受试者只需要进行一次功能磁共振扫描,且扫描过程中要求其保持安静仰卧,闭目尽量不思考。结果:1.关于默认模式网络(DMN)三组协方差分析的结果:采用协方差分析方法(ANCOVA),排除年龄、性别等因素对研究结果的影响,使用AlphaSim校正方法进行校正,发现广泛性焦虑症肝气郁结证组、GAD肝郁化火证组及正常对照组三组被试者在默认模式网络内存在差异脑区。ANCOVA分析结果显示有差异的脑区分别是:双侧的内侧前额叶、前扣带、楔前叶和右侧顶上回。2.关于默认模式网络三组协方差分析事后检验的结果:将广泛性焦虑症肝气郁结证组和健康对照组进行比较,发现广泛性焦虑症肝气郁结证组比健康对照组脑区功能连接变大的区域是:双边内侧前额叶、前扣带、顶上回、中央后回;而变小的区域是:左侧中央前回、豆状核、海马。广泛性焦虑症肝郁化火证组和健康对照组比较:广泛性焦虑症肝郁化火证组比健康对照组脑区功能连接变大的区域是:双边内侧前额叶、前扣带;而广泛性焦虑症肝郁化火证组比健康对照组脑区功能变小的区域是:左侧颞上回、额下回、中央前回和中央后回。广泛性焦虑症肝郁化火证组和肝气郁结证组比较:肝郁化火证组比肝气郁结证组脑功能连接变大的区域是:双边楔前叶、后扣带。3.使用rest软件计算默认模式网络功能连接差异显著的区域与HAMA分数的相关性:使用rest软件在DMN功能连接差异显著的脑区计算其功能连接与HAMA分数的相关性,使用皮尔逊相关算法,结果发现并没有脑区与HAMA分数显著相关。结论:说明基于静息态功能磁共振脑功能的默认模式网络提示:广泛性焦虑症肝气郁结证患者与GAD肝郁化火证患者的脑功能连接同正常对照组比较均有差异。两组的脑功能连接既有比正常对照组强的区域,也存在比正常对照组差的脑区。广泛性焦虑症肝郁化火证组的脑功能连接比肝气郁结证组的脑功能连接要大。说明广泛性焦虑症患者的脑功能连接与正常对照组是不一样的,而且两种不同中医证型的广泛性焦虑症患者之间的脑功能连接亦有差异,提示中医辨证分型是有意义的,还从另一方面提示肝郁化火证比肝气郁结证的脑功能连接差,这也解释了中医理论中我们认为肝郁化火证是从肝气郁结证发展而来的这一观点。但是默认模式网络下的脑功能连接存在差异的脑区与HAMA分数并无相关性,说明并非HAMA分值越高,其脑功能连接的变化也越大。第二节:泻肝安神方治疗GAD患者的Rs-fMRI脑功能机制探讨目的:探讨泻肝安神方治疗广泛性焦虑症肝郁化火证患者的Rs-fMRI的脑功能变化及其可能的作用机制。方法:收集自2012年11月至2013年10月由北京中医药大学东方医院脑病二科门诊招募的广泛性焦虑症肝郁化火证患者60例,用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)与汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分别对受试者状况进行评估。并按照随机、双盲、安慰剂对照原则分为泻肝安神方组与安慰剂组,服药时间为4周。受试者分别需要在治疗前、治疗4周后各进行一次功能磁共振扫描,整个扫描过程中要尽量保持安静仰卧,闭目且不思考的状态。结果:1.默认模式网络下两组2X2重复测量方差分析的交互作用的结果为:通过2 X2重复测量方差分析的方法分析默认模式网络,同样排除年龄、性别等因素对研究结果的影响,使用AlphaSim校正方法进行校正,发现两组脑功能连接存在交互作用的区域是:双边楔前叶、中扣带、枕上回、枕中回和顶上回。2.两组治疗前、治疗4周后组间比较默认模式网络2X2重复测量方差分析的事后检验结果显示为:两组治疗前组间存在统计学差异,且泻肝安神方组既存在比安慰剂组脑功能连接强的区域,如:额叶、颞叶和顶叶;又存在比安慰剂组脑功能连接弱的区域,如:双边楔前叶和扣带。但治疗后两组默认模式网络2X2重复测量方差分析的事后检验结果显示,两组脑区无差异。3.两组治疗前、治疗4周后组内比较默认模式网络2X2重复测量方差分析的事后检验结果分别是:泻肝安神方组治疗前比治疗4周后脑功能连接强的区域有左侧海马、杏仁核和梭状回。安慰剂组治疗前比治疗4周后脑功能连接强的区域有双边楔前叶和后扣带,而治疗后比治疗前脑功能强的区域有双边枕上回和枕中回。4.使用rest软件计算默认模式网络脑功能连接差异显著的区域与HAMA分数的相关性:使用rest软件在默认模式网络脑功能连接差异显著的脑区计算其功能连接与HAMA分数的相关性,使用皮尔逊相关算法,结果发现并没有脑区与HAMA分数显著相关。结论:泻肝安神方组与安慰剂组虽然在治疗前,两组的脑功能连接具有统计学差异,这与入组时人员随机分配的不均衡性有关,但是两组在治疗后这种统计学差异消失了,可以说明泻肝安神方治疗广泛性焦虑症肝郁化火证是有效的,正是由于泻肝安神方的疗效导致了组间这种差异的消失。两组默认模式网络的脑功能连接变化与HAMA值均无相关性。