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HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(HIV-1 NNRTI)是艾滋病“高效抗逆转录病毒疗法(HAART)”的重要组成部分,在艾滋病临床治疗中发挥重要作用。利匹韦林是由美国Tibotec Therapeutics公司研制,美国FDA新近批准上市的第二代非核苷类HIV-1 NNRTI。由于具有剂量小、抗病毒活性及抗耐药性高、安全性和耐受性好及药物相互作用少等优势,临床应用效果显著,尤其是为艾滋病耐药患者的治疗提供了新的选择。因此,开展对利匹韦林合成工艺研究,以期其专利保护到期后实现其国内的快速产业化,对我国艾滋病患者的治疗具有重要意义。本课题在原研专利的基础上,对其关键步骤的合成方法进行改进,选用2-甲硫基-4-嘧啶酮为初始原料,依次经过2位甲巯基与4-氨基苯睛的亲核取代反应、4位羟基的氯化反应,与3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙基-2-烯腈盐酸盐发生亲核取代反应得到终产物利匹韦林。本课题主要考察了中间体2的合成以及最后一步反应的反应条件对反应收率的影响,采用微波反应使利匹韦林合成路线中最后一步反应的反应时间由原来的69h缩短为90min,整条路线的反应总产率由原来的18.5%提高到21.5%。另外,本文以利匹韦林和依曲韦林为先导化合物,采用分子杂合和生物电子等排的“Me-Too”药物设计原理设计合成了具有自主知识产权的靶向于NNRTIs结合位点“进入通道”的DAPYs类“Me-Too”药物——6-取代二芳基吡啶衍生物。并对合成的化合物进行了进行抗HIV-1野生型(IIIB)、临床上常见的耐药突变型和HIV-2(ROD)病毒株的活性筛选。活性结果显示,新合成的化合物均呈现出较好的抗野生型HIV-1活性。其中,抗野生型HIV-1的活性EC50值在0.035μ～1.99 μ范围内,几乎有一半的化合物在细胞实验中抗病毒活性强于NVP。值得注意的是,化合物If(EC50 = 35 nM),Ⅰa(EC50 = 43nM)和 Ⅱa(EC50 = 41 nM)呈现出与 DLV(EC50 = 33 nM)相当的活性。另外,化合物Ⅰb、Ⅱb和Ⅱh对临床上常见的单突变株和双突变株均呈现了较好的活性。尤其是化合物Ⅱb对K103N突变株的活性(EC50 = 49 nM)明显强于对照药物 NVP(EC50 = 6.78μM)、DLV(EC50 = 2.48 μM)和 EFV(EC50 = 0.12μM)。构效关系分析发现,6-取代二芳基吡啶类化合物的抗HIV-1活性及细胞毒性与R1和R2的取代基的类型密切相关。并经抑制HIV-1逆转录酶抑制实验确证了该类化合物的作用靶点为逆转录酶。总之,本论文主要改进了利匹韦林的合成工艺,提高了利匹韦林的收率并且极大的缩短了反应时间,减少了工业化生产的能量消耗和制药成本。同时,根据分子杂合、生物电子等排的“Me-Too”药物设计策略,发现了一批具有较好活性及抗耐药性的DAPYs的“Me-Too”分子,具有进一步研发的价值。