【摘 要】
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人源单克隆抗体比起其他动物来源的单克隆抗体因为其低超敏反应,低抗免疫球蛋白特性而在临床上有更好的应用.传统通过杂交瘤制备抗体己经显示出一些问题:细胞系的不稳定,较低
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人源单克隆抗体比起其他动物来源的单克隆抗体因为其低超敏反应,低抗免疫球蛋白特性而在临床上有更好的应用.传统通过杂交瘤制备抗体己经显示出一些问题:细胞系的不稳定,较低的抗体产,对特殊抗原的免疫效果不佳.人重组抗体的产生则是一个有希望的替代技术.现在已经能够应用重组DNA技术将人抗体基因克隆至载体并产生抗体表达库,人源化技术被用于修饰非人源单克隆抗体的治疗.对于外源抗体,人源化可减少甚至消除人免疫反应.抗体改形是进行抗体人源化的一种策略,一直是抗体工程研究的热点之一.我们将核糖体展示技术与DNA改组技术(DNA shuffling技术)相结合,设计了一种用于抗体改形的体外分子定向进化新策略.与结构为基础的抗体改形策略不同,该策略可以从一个由大量突变体组成的改形抗体库中筛选改形抗体;与采用噬菌体展示等体内筛选技术的体内分子定向进化策略相比,该策略的整个过程完全在体外进行,不需经过细菌转化的步骤,操作简便、快捷,尤其适于进行大容量改形抗体库(≥10<14>)的筛选.该策略具有相当的独创性,可以在抗体改形中广泛应用.4-1BB分子是神经生长因子受体/肿瘤坏死因子受体家族成员之一,它介导的协同刺激信号能促进T细胞活化,增殖,分化,也能诱导T细胞凋亡.具有激动活性的抗4-1BB抗体可以代替4-1BB的天然配体,为T细胞提供足够的辅刺激信号,协同第一信号激活T细胞.该文采用前述体外分子定向进化策略,成功进行了具有激动活性的鼠源抗4-1BB单链抗体(4B4-1 scFv)的改形.
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