抗生素的发现为人类的医疗卫生带来了巨大的变革，然而人类与病原菌的较量从未休止，病原菌已经进化出了各自不同的策略来耐受甚至抵抗生素的冲击。几十年来人类对抗生素的滥用和不合理使用为各种病原菌带来了空前的选择压力，并随之导致了高水平耐药和多重耐药病原菌的出现及蔓延，使得大批药物失去价值甚至退出历史舞台，也因此导致人类面临着“抗生素时代”即将终结的威胁。为了赶超病原菌全球性耐药问题不断升级的步伐甚至打破新“新抗生素—新耐药菌”这一恶性循环，我们亟需开发具有新型作用机制和难以产生耐药的创新型抗感染药物。　　针对当前全球致病率及致死率最高的两种病原菌—结核分枝杆菌(MTB)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，本论文采用三种不同的高通量筛选策略对本实验具有自主知识产权的天然产物库及纯化合物库进行了筛选，以期从中发现潜在的新型抗感染活性物质并对其作用机制进行研究。　　在第一部分，我们构建了针对牛型分枝杆菌M.bovis BCG的基于细胞的高通量筛选模型，并着重对由其所筛选到的一株海洋来源链霉菌MS751进行了抗结核活性产物的系统研究。我们从中发现了10个非典型角蒽环聚酮类化合物，其中包括6个chrysomycin类新化合物（1个新骨架化合物），部分化合物针对复制型及非复制型结核分枝杆菌均表现出良好的抗菌活性。我们首次发现了此类小分子化合物的抗结核作用靶标—全局转录调控因子Lsr2，并对其作用机制进行了研究。本研究的发现也为今后新型抗结核药物的开发提供了新的作用靶标。　　在第二部分，我们构建了针对结核分枝杆菌蛋白酶体的基于靶标的高通量筛选模型，并从本实验室化合物库中筛选到一系列具有β-strand构型的大环肽醛类抑制剂。使用经典的生化手段，我们对其构效关系及抑制机制进行了初步探讨。更重要的是，此类抑制剂能够与活性氮中间体互动杀死处于非复制状态的结核分枝杆菌，同时对哺乳动物细胞无显著细胞毒性。本研究发现的大环肽醛类抑制剂为进一步优化开发高活性、高选择性的MTB蛋白酶体抑制剂提供了新的药效团。　　在第三部分，我们构建了针对MRSA的互动药物高通量筛选模型，并筛选发现一个已知抗寄生虫药物—阿维菌素能够与低剂量甲氧西林产生互动增效作用。进一步的研究发现阿维菌素能够特异性逆转MRSA的甲氧西林抗性，使其恢复对常规药物甲氧西林的敏感性。鉴于阿维菌素类药物作为已批准药物具有较完备的人体安全性及药代动力学数据，我们提议将阿维菌素作为致敏剂用于MRSA的临床治疗。此外，本研究工作也证明了“旧药新用”和“药物组合”是一种非常快速高效的开发新型抗耐药菌感染药物的策略。