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癌症是危害人类健康的重要疾病。肿瘤的早期诊断和治疗被认为是癌症的最佳的防治方式。越来越多的报道证实肿瘤发生过程中不仅伴随着基因组的突变,还包括表观遗传修饰的改变。本研究建立乳腺肿瘤发生的细胞模型来研究这一过程表观遗传修饰的变化及机制。本文在人源乳腺原代细胞中通过逆转录病毒感染的方法表达Large T antigen, TERT和RASV12三个蛋白,使其转化为肿瘤细胞；通过基因表达的分析,证实此模型较好的模拟了乳腺癌发生过程。在此模型中检测了15种组蛋白修饰的全局变化,发现H3K9me2和H3K9me3显著地梯度下降,并在乳腺癌组织验证了该结果。进一步通过高通量测序的方法,在基因组范围内分析H3K9me2、H3K9me3、H3K4me3、H3K27me3和基因表达的变化。H3K9me3的变化频繁发生在小片段区域,功能分析显示这些区域的基因多为转录因子,并且H3K9me3的整体水平下降影响了基因组的稳定性。H3K9me2变化的区域覆盖了很多癌症相关基因,并调控了基因的表达和转录起始位点区域的H3K4me3及H3K27me3水平；H3K9me2的变化在LOCKs (Large organized chromatin H3K9 modifications)区域更为显著,表现为LOCKs边缘区域富集了更多的癌症相关基因。进一步的研究发现组蛋白去甲基化酶KDM3A在乳腺癌细胞中高表达,能够促进乳腺癌细胞的增殖和肿瘤形成。通过高通量测序,发现KDM3A调控了癌症相关基因的表达和H3K9me2修饰水平,如MYC和BCL2,证明KDM3A是一个乳腺癌癌基因。综上所述,本文利用系统生物学方法来研究乳腺癌的发生过程,在表观遗传基因组水平描述了H3K9甲基化下降的规律,阐明了其与肿瘤发生的关系,找到了H3K9me2下降的因素KDM3A并鉴定为癌基因,研究了其调控机制。本研究找到了乳腺癌发生的早期分子标志,为临床早期诊断和药物靶点设计提供了新的思路和基础。