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目的:本研究旨在探索FoxM1/ADAM17对人脑胶质瘤细胞间质转化的作用,探明Fox M1/ADAM17/EGFR作用环路的活化机制,为脑胶质瘤的临床诊断、治疗提供新的策略。方法:(1)应用荧光定量PCR、Western blotting和免疫荧光分别检测4种人脑胶质瘤细胞株中Fox M1、ADAM17、间质表型标志物(FN、N-ca、vimentin、YKL-40)、上皮表型标志物E-ca的mRNA、蛋白表达水平;(2)应用CCK8(Cell Counting Kit-8)法、平板细胞克隆形成实验分别评价细胞增殖能力、克隆形成能力;(3)应用划痕实验和Transwell迁移实验、成骨诱导和成脂诱导实验分别检测细胞的迁移能力、成骨、成脂分化潜能,评价人脑胶质瘤细胞间质转化能力;(4)应用双荧光素酶报告基因、点突变技术、染色质免疫共沉淀法(ChIP)探明FoxM1对ADAM17表达的转录调控机制;(5)用Western blotting、基因转染等手段分析FoxM1/ADAM17/EGFR作用环路中上下游分子的变化,探明Fox M1调控胶质瘤间质转化的作用机制。结果:(1)SW1783和LN229细胞中Fox M1、ADAM17表达水平低于U251MG和U87MG细胞,间质表型标志物表达水平也明显低于U251MG和U87MG细胞,间质表型标志物表达水平与Fox M1/ADAM17的表达水平呈正相关;(2)在SW1783和LN229中分别过表达Fox M1或ADAM17,可使细胞相对增殖率、克隆形成能力、迁移率、成骨和成脂分化潜能增强,细胞上皮表型标志物E-cadherin表达水平降低,间质表型标志物表达水平明显升高;而在U251MG和U87MG中分别下调Fox M1或ADAM17的表达,细胞增殖率、克隆形成能力、迁移率、成骨和成脂分化潜能降低,细胞上皮表型标志物E-cadherin表达水平升高,间质表型标志物表达水平明显下降;(3)在SW1783中过表达Fox M1,ADAM17的mRNA、蛋白表达水平均显著升高,而在U87MG中下调FoxM1的表达,ADAM17的mRNA、蛋白表达水平均显著降低,且过表达Fox M1可增强ADAM17启动子所介导的荧光素酶活性,突变所预测的Fox M1-ADAM17启动子结合位点-1190至-1183、-1136至1129、-968至-961以后,ADAM17启动子所介导的荧光素酶活性均显著减弱。过表达Fox M1同时下调ADAM17的表达,Fox M1促进胶质瘤间质转化的现象可被下调的ADAM17所抑制;而下调Fox M1表达的同时过表达ADAM17,下调Fox M1表达所引起的抑制胶质瘤间质转化的现象可被过表达的ADAM17所挽救;(4)在胶质瘤细胞中,Fox M1通过ADAM17激活了EGFR/AKT通路,从而磷酸化GSK3β(S9);(5)ADAM17通过EGFR/AKT通路磷酸化GSK-3β(S9)使其失活,从而维持了Fox M1在胶质瘤细胞中的稳定性。结论:(1)Fox M1/ADAM17途径促进胶质瘤细胞生长;(2)FoxM1通过转录调控ADAM17通路促进胶质瘤细胞间质转化;(3)Fox M1/ADAM17/EGFR作用环路维持FoxM1在胶质瘤细胞中的稳定性,从而促进胶质瘤间质转化。本研究结果探明了Fox M1/ADAM17/EGFR作用环路促进胶质瘤细胞间质转化的作用及其机制,为针对Fox M1/ADAM17/EGFR作用环路的临床治疗提供了理论基础。