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原发性肝细胞癌(Primary hepatocellular carcinoma,HCC)是全球较常见且严重的10种恶性肿瘤之一。由于各种原因,就诊时75％以上患者失去手术机会。对于不能进行手术切除的肝脏恶性肿瘤,经肝动脉化疗栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)以疗效肯定,毒副作用小,已成为应用最广泛的治疗方法,但是TACE对于这些肝癌患者治疗的远期治疗效果却并不令人满意。尤其是TACE术后肝癌患者肿瘤出现新的侧支血管形成是影响其疗效的重要因素之一。已有研究表明,血管内皮抑制素(endostatin)能够通过抑制血管内皮细胞的增殖和迁移从而影响肿瘤新生血管的生成,降低肿瘤转移和复发的几率。重组人血管内皮抑制素注射液(Recombinant human endostatin,rh-endostatin)是国内外首个获准用于临床试验的同类产品。血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)与肿瘤的新生血管的形成及肿瘤的侵袭和转移密切相关。此外,血浆中游离的VEGF作为反映肿瘤侵袭与转移的重要因素已成为原发性肝癌的一种预后因子。
目的:初步评价重组人血管内皮抑制素联合TACE治疗原发性肝癌对血浆中游离的VEGF及治疗后肝癌组织标本中VEGF、CD31两种蛋白表达的影响。
方法:选取适合行TACE术的患者46例,随机分为三组:单纯TACE组(20例);重组人血管内皮抑制素加TACE组(13例);重组人血管内皮抑制素联合TACE组(13例)。单纯TACE组仅行肝动脉化疗栓塞术;重组人血管内皮抑制素联合TACE组在肝动脉化疗栓塞术后按疗程静脉注射化疗;重组人血管内皮抑制素加TACE组以碘化油混合重组人血管内皮抑制素制备栓塞剂行肝动脉化疗栓塞术。所有病例抽取术前1天、术后1、3、7、30天静脉血,并于术后取肝癌组织标本,利用ELISA法测定经TACE治疗前后肝癌患者血浆中VEGF的表达水平,并对患者肝癌组织标本进行免疫组化检测,比较治疗后CD31标记肿瘤的微血管密度(Microvesseldensity,MVD)及VEGF蛋白表达水平的差异。
结果:ELISA法结果显示:单纯TACE组血浆VEGF水平在TACE治疗术后3天、7天逐渐升高,与术前相比差异有显著性意义(P＜0.05),至术后30天下降至术前水平;重组人血管内皮抑制素加TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组血浆VEGF水平在治疗后3天略有升高,术后7天下降至术前水平。方差分析显示,单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素加TACE组比较,以及单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组比较,术后血浆VEGF水平有显著差异。重组人血管内皮抑制素加TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组血浆VEGF水平无差别。免疫组织化学结果显示,VEGF表达于肝细胞质中,CD31选择性表达于血管内皮细胞,单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素加TACE组VEGF的表达(158.4±38.9 vs.62.3±10.3),以及单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组VEGF的表达(158.4±38.9 vs.59.2±18.7)差异有统计学意义(P＜0.05);利用CD31抗体标记的MVD值:单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素加TACE组(56.6±15.1 vs.24.9±7.2),以及单纯TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组(56.6±15.1 vs.18.5±3.9)差异有统计学意义(P＜0.05),重组人血管内皮抑制素加TACE组与重组人血管内皮抑制素联合TACE组无差别。
结论:
1.TACE联合重组人血管内皮抑制素治疗,能显著降低血浆及肝癌组织中VEGF表达水平,对肝癌再生血管有一定抑制的作用,巩固和加强了TACE的治疗。
2.血浆VEGF的检测有可能成为TACE早期疗效的有效监测手段,为TACE术后寻找早期疗效监测指标提供了理论基础。