多巴胺(DA)是中枢神经系统中一类重要的递质,它参与调控自主活动、情绪、摄食、内分泌调节、睡眠调节等各种基本生理功能以及认知、学习记忆、药物成瘾等高级脑功能。脑内合成DA的细胞胞体主要位于中脑腹侧被盖区(VTA)。大脑边缘系统中的海马结构执行学习记忆以及空间定位的功能,表现显著的结构和功能可塑性。近年研究发现,海马结构也受多巴胺能神经支配,DA能神经末梢在海马腹侧区密度较高,主要来源于VTA和黑质致密部,VTA至海马的投射与认知功能密切相关。目前,活动依赖的突触传递可塑性被认为是学习记忆、动机行为及药物成瘾等过程的细胞分子机制。然而神经信息最终是以动作电位的形式输出,因此神经元内在兴奋性的可塑性变化也是学习、记忆的可能机制。因而,近年来神经元兴奋性可塑性变化已受到人们越来越多的关注。有证据表明,安非他命等成瘾药物可以改变VTA DA神经元的兴奋性及DA递质的释放量。DA神经元的这种兴奋性改变与该神经元的活动水平及该神经元接受的突触的可塑性变化间的关系,都很不清楚。另有研究证实DA不仅参与调节海马谷氨酸能的突触可塑性,也参与调节锥体神经元的内在兴奋性。由此可见,DA神经元的电活动可直接影响海马执行正常的功能。然而到目前为止,对DA神经元在持续兴奋活动后的兴奋性改变还关注较少。同时,DA及其受体是否参与调节持续兴奋活动依赖的海马锥体神经元内在兴奋性可塑性也鲜有报道。针对这些问题,本研究选取离体脑片上VTA DA神经元和海马锥体神经元作为研究对象,利用膜片钳实验技术,分别通过高频刺激DA神经元胞体和高频刺激Schaffer侧枝方式来诱发神经元产生持续兴奋活动,并在突触前高频刺激期间加入DA作用,分别观察高频刺激后DA神经元和锥体神经元的兴奋性改变,从而研究持续兴奋活动依赖的神经元兴奋性改变以及DA在其中的调节作用。旨在获得持续兴奋活动依赖的神经元兴奋性改变的机理,有助于深入地了解脑内神经元的具体工作机制。本研究首次观察到胞体高频刺激和突触前高频刺激可分别使DA神经元和锥体神经元产生兴奋性长时程增强现象,并且突触前高频刺激期间加入DA,DA可通过D1受体信号转导通路抑制突触前高频刺激诱导的海马锥体神经元兴奋性长时程增强。具体结果如下：1-胞体高频刺激可诱导VTA DA神经元兴奋性长时程增强。高频刺激VTA DA神经元胞体,DA神经元兴奋性呈现长时程增强,表现为：与初始状态相比,高频刺激后DA神经元输入阻抗增大、基强度降低,去极化电流诱发的平均放电频率升高。同时,伴随全细胞稳态电流减小及超极化激活阳离子流减小。2.突触前高频刺激可诱导海马CA1区锥体神经元兴奋性长时程增强。高频刺激海马CA3-CA1的Schaffer侧枝,锥体神经元兴奋性呈现长时程增强,表现为：与高频刺激前的初始状态相比,高频刺激后锥体神经元输入阻抗增大、基强度降低,100pA去极化电流诱发的平均放电频率升高,同时,伴随全细胞稳态电流减小。3.DA阻止高频诱导的海马CAl区锥体神经元兴奋性长时程增强。在给予高频刺激前2-3min至高频刺激后2-3min这段时间加入DA作用,则锥体神经元兴奋性长时程增强现象及稳态全细胞电流减小的现象均消失。具体表现为：与初始状态相比,高频刺激后锥体神经元输入阻抗、基强度、100pA去极化电流诱发的平均放电频率及稳态全细胞电流均无明显变化。4.D1受体介导了DA的调节作用在加入DA前lmin预先加入D1受体的阻断剂SCH23390可挽救高频刺激诱导的兴奋性长时程增强及稳态全细胞电流减小的现象。与高频刺激前初始状态相比,高频刺激后锥体神经元输入阻抗增大、100pA去极化电流诱发的平均放电频率升高：基强度降低,同时,伴随全细胞稳态电流减小。而当将SCH23390换为入D2受体阻断剂sulpiride,则对DA导致的兴奋性长时程增强现象及稳态全细胞电流减小消失的现象无影响。具体表现为：与初始态相比,高频刺激后锥体神经元输入阻抗、基强度,100pA去极化电流诱发的平均放电频率及稳态全细胞电流均无显著变化。上述结果表明,胞体高频刺激和突触前高频刺激均可使神经元产生持续兴奋活动依赖的兴奋性长时程增强现象。并且DA参与调节海马CA1区锥体神经元持续兴奋活动依赖的内在兴奋性变化,其调节机制是由D1受体信号途径介导的。但DA通过D1受体信号途径发挥调节作用的具体环节还有待于进一步研究。