自身免疫性糖尿病或T1D是由于机体免疫系统紊乱，异常活化的T细胞攻击自身胰岛β细胞，导致胰岛素分泌异常，进而引发以血糖紊乱为主要表现的一种疾病，巨噬细胞在T1D的发生发展中发挥重要的作用。SUMO化修饰是一种高度保守的蛋白翻译后修饰，参与T1D的病理进程，但其在巨噬细胞中的功能鲜有报道。因此，我们期望通过本研究揭示SUMO化修饰对巨噬细胞功能的影响以及对糖尿病的发生发展的调控。我们构建了巨噬细胞特异性Ubc9敲除小鼠，确证Ubc9通过SUMO化修饰影响巨噬细胞功能进而调控T1D病理进程。我们观察到巨噬细胞中Ubc9缺失显著加重小鼠因多次小剂量STZ诱导的糖尿病：基因敲除小鼠的血糖水平持续升高且高于对照组，基因敲除小鼠的糖尿病发病率高于对照组(85%vs.55%，P<0.01)，并伴有更严重的胰岛炎性细胞浸润。Ubc9的缺失改变了巨噬细胞的能量代谢，减弱了M2型巨噬细胞的极化，从而增强了T细胞的活化。在此过程中，胰岛定居的巨噬细胞起主导作用，而非外周募集的单核巨噬细胞。机制研究表明，Ubc9介导干扰素调节因子4(IRF4)SUMO化修饰从而增强IRF4核转位和蛋白稳定性，维持细胞糖酵解和有氧氧化的稳态，导致IL-4和精氨酸酶1(Arg1)的转录活性增强，促进巨噬细胞M2型极化。我们的研究表明胰腺定居的巨噬细胞在T1D的进程中扮演了极其重要的角色。Ubc9介导IRF4的SUMO化修饰通过调控细胞代谢及IL-4和Arg1的转录活性来维持M2型巨噬细胞的活化。Ubc9介导的SUMO化修饰能够调控巨噬细胞功能稳态，有助于建立耐受的胰腺微环境，促进早期炎症的消退，从而缓解T1D的进展。