【摘 要】
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冠状病毒在自然界中普遍存在,对人、畜、禽类等均有不同程度的危害。迄今已发现7种对人类致病的冠状病毒。其中2003年发现的“SARS-Co V”和2012年发现的“MERS-Co V”曾经给人类造成巨大影响。自2019年末至今,由“SARS-Co V-2”引发的新型冠状病毒肺炎疫情仍在全世界范围内不断蔓延。为应对此次疫情,“老药新用”成为了初始阶段快速有效的应对方式,但面对反复爆发、不断变异的新冠病
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冠状病毒在自然界中普遍存在,对人、畜、禽类等均有不同程度的危害。迄今已发现7种对人类致病的冠状病毒。其中2003年发现的“SARS-Co V”和2012年发现的“MERS-Co V”曾经给人类造成巨大影响。自2019年末至今,由“SARS-Co V-2”引发的新型冠状病毒肺炎疫情仍在全世界范围内不断蔓延。为应对此次疫情,“老药新用”成为了初始阶段快速有效的应对方式,但面对反复爆发、不断变异的新冠病毒,新药的快速研发工作仍迫在眉睫。本研究从两种不同的抗病毒机制入手,一方面延续目前主流靶向病毒自身的核苷类抗病毒药物的研究,另一方面着眼于靶向宿主寡糖基转移酶的抗病毒机制,共合成38个目标化合物。EIDD-1931（NHC）是目前已经获批上市治疗新型冠状病毒肺炎药物莫诺拉韦的体内代谢产物,它是发挥抗病毒作用的核心结构。由于NHC的极性较强,生物利用度较差,本研究以引入碳链的方式共合成目标化合物14个,旨在降低其极性,提升其细胞通透性。经体外抗HCo V-OC43和HCo V-229E活性评价,全部化合物均具有抗病毒活性。其中有3个化合物的活性优于NHC,可继续深入研究。NGI-1是已报道的由高通量筛选出的寡糖基转移酶抑制剂,在体外研究中已经证实其对登革热、寨卡、新冠病毒等多种病毒具有活性。但其活性有待增强,因此,本研究在NGI-1化合物的5-甲基-噻唑位置进行活性基团的衍生化,共合成目标化合物24个,旨在提升其抗病毒活性。经体外抗HCo V-OC43和HCo V-229E活性评价,其中3个化合物的活性较好,具有继续研究的价值。
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S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）是甲硫氨酸的活性形式,参与多种代谢反应并起到重要作用,主要作为前体物质被三个关键的代谢途径所利用:转甲基化、转硫化、转氨丙基化。研究表明,SAM对抑郁症、骨关节炎、肝疾病等有良好的治疗效果。目前SAM产量低且价格昂贵,主要依靠酿酒酵母发酵获得,因此需要更高效的合成路线。体外酶促合成SAM具有反应时间短、转化率高、产物浓度高、易于分离纯化、对环境污染小等优点。但是当S
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单碱基突变（SNVs）在生物界广泛存在,虽然经过碱基切除修复途径可以完成错误碱基修复,但依然存在一些突变基因对生物功能有重要影响并保留下来,这些突变基因通常与病毒和癌症相关,突变型病毒通常表现出更强的传染性,突变型癌症通常表现出更高的耐药性。因此单碱基突变作为新兴的生物标志物,对其进行高效检测具有重要的临床意义。Toehold介导的DNA链置换反应因为DNA本身的高特异性是一种检测单碱基突变的有力
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