5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的合成及抗病毒活性研究

来源 :沈阳药科大学 | 被引量 : 6次 | 上传用户:dalang003
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病毒性呼吸道感染是人类最常见的病毒性传染病,本论文主要介绍了流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)和冠状病毒的生物学特征,并指出在病毒复制周期中的抗病毒药物作用靶点。在此基础上,阐述了抗流感病毒药物、抗呼吸道合胞病毒药物和抗严重急性呼吸道综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)药物的研究进展概况。 抗流感病毒药物阿比朵尔属于5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,于1993年在俄罗斯上市,用于预防和治疗A型、B型流感病毒引起的流感及其它急性病毒性呼吸道感染,对其它呼吸道病毒如RSV和SARS-CoV也具有抑制作用。作者以阿比朵尔为先导化合物,在吲哚母核1位、2位、4位及6位进行结构改造和修饰,设计并合成了65个5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,化学结构经IR、MS和1H-NMR确证,其中64个化合物未见文献报道。 在狗肾细胞和人宫颈癌细胞培养内,采用细胞病变法,测定了化合物对A3型流感病毒株和RSV Long株的抑制作用。结果表明,有部分化合物表现出较强的抗流感病毒和RSV活性,与先导化合物阿比朵尔相当或优于阿比朵尔(IC50≤3.9μg/mL),并且具有良好的选择性(TI≥32)。其中,化合物GZ01、GZ02、GZ07、GZ08、GZ17、GZ29、GZ31、GZ32、GZ34、GZ37和GZ40抗流感病毒和RSV活性显著,并且具有高的选择性(IC50≤3.9μg/mL,TI≥256)。 在非洲绿猴肾传代细胞培养内,采用MTS比色法,测定了化合物对SARS-CoVBJ-01病毒株的抑制作用。结果表明,目标化合物均具有不同程度的抗SARS-CoV活性,其中化合物GZ09、GZ12、GZ21、GZ23、GZ24、GZ25、GZ30、GZ31、GZ32、GZ64和GZ65对SARS-CoV的抑制率在80%以上。 初步探讨了5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物抗流感病毒、抗RSV和抗SARS-CoV活性的构效关系,为进一步研究和开发新型抗病毒药物奠定了基础。
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