磷酸酶PP2A催化亚基表达与系统性红斑狼疮病人疾病活动度及IL17A细胞因子的产生成正相关,提示PP2A是调控TH17细胞和TH17相关自身免疫性疾病的潜在靶点。本研究构建了在外周成熟T细胞中特异性敲除PP2A合酶中的催化亚基Cα的基因敲除小鼠(PP2A cKO),发现PP2A缺失导致TH17细胞体内和体外的分化均受损,表明PP2A在TH17细胞分化中起到关键性的促进作用。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型进一步验证了这一结果:在PP2A Cα敲除小鼠中EAE症状明显减轻,并伴随着中枢神经系统中TH17细胞和IL17A水平的显著下降。进一步研究发现,T细胞中PP2A缺失可导致TGFβ信号通路下游SMAD2 C端位点磷酸化减弱,SMAD3 C端位点磷酸化增强,由此导致TH17细胞分化能力下降。R-SMAD的活性变化直接影响与RORyt结合的亲和力,可协同减少RORyt介导的Il17a转录。最后,初始CD4+T细胞体外分化实验也显示PP2A抑制剂可显著抑制TH17细胞的分化,体内EAE动物实验中也支持PP2A抑制剂可通过抑制TH17细胞分化而缓解症状。因此,我们的工作不仅揭示了 PP2A对TH17分化的关键性作用,还提示PP2A抑制剂可作为一个潜在的治疗TH17细胞介导的自身免疫性疾病的候选药物。