丙型肝炎病毒(HCV)是世界范围流行的主要导致肝脏病变，并且有极高的比率导致肝硬化和肝细胞癌的一种传染性病毒。当前HCV标准治疗手段是干扰素和利巴韦林联合用药。尽管近年不断优化治疗手段，使得病毒响应得到改进，但是这种治疗手段并不是对所有病人有效。此外，副作用、并发症以及高昂的费用也影响了其广泛应用。缺乏简单有效的HCV动物模型限制了HCV感染病理学和免疫学等方面的研究以及抗HCV药物及疫苗的研发。　　 本论文首先构建了表达人源CD81和Occludin的转基因小鼠（C/OTg小鼠）。通过尾静脉注射HCV并持续观察，发现感染的C/OTg小鼠在血清和肝脏中能持续检测到HCV的RNA，病毒血症持续到感染后13个月。体外感染进一步验证C/OTg小鼠原代肝细胞能支持HCV复制，但复制效率较人肝细胞低。 HCV感染的C/OTg小鼠，16.67％表现出自限性感染，79.76％会发展为慢性感染，与报道的人和猩猩数据吻合。回顾性研究发现，在急性感染期(＜2 wpi)没有明显的病症，但慢性感染的C/OTg小鼠随着时间进程表现出明显的病理变化，包括早期(1m-2m)，45.45％(5/11)的小鼠出现脂肪变性;在晚期，37.5％(3/8)的小鼠出现肝纤维化(6 m～13 m)以及25％(1/4)的小鼠出现肝硬化(＞13m)。削弱免疫反应、延后的Th1细胞分化以及CTL反应的耗尽可能导致C/OTg小鼠不能有效清除病毒从而形成持续性感染。利巴韦林能有效抑制HCV在C/OTg小鼠中的复制。因此，C/OTg小鼠是一个能够形成持续病毒血症以及肝脏病理的HCV慢性感染并具有完整免疫应答的小鼠模型。　　 糖尿病，主要是2型糖尿病是HCV感染导致的肝外症状之一。越来越多的证据表明HCV感染是2型糖尿病的高致病因素。但HCV导致糖尿病的机制尚有待深入研究。2型糖尿病发病机制复杂，临床一般表现为早期胰岛素抵抗，进而演变成高胰岛素血症最后演变成2型糖尿病，其主要特征为胰岛素抵抗并最终导致β细胞功能障碍。HCV通过干扰肝脏细胞胰岛素信号通路而导致胰岛素抵抗。虽然有报道在胰腺中检测到HCV基因组的存在，但HCV是否直接影响β细胞的功能并近而促进HCV感染导致的糖尿病的发生尚未见报道。　　 利用HCV感染小鼠模型本文进一步研究了HCV感染导致的胰岛损伤以及糖尿病的演进。研究发现HCV虽然不能感染野生型小鼠的肝细胞，但能感染野生型和C/OTg小鼠的胰岛β细胞。HCV感染C/OTg小鼠不仅发生胰岛素抵抗，并逐渐产生胰岛素分泌障碍，而野生型小鼠仅表现为胰岛素分泌障碍。同时发现HCV感染也诱导了糖尿病相关的自身抗体的产生和胰腺淋巴细胞的富集，但是没有观察到免疫系统对胰岛β细胞的杀伤。HCV的感染导致β细胞玻璃样坏死及胰岛纤维化病理变化。临床样品进一步证明了HCV能感染人胰岛β细胞并导致病变。该研究为HCV感染和糖尿病之间的关系奠定了坚实的基础。　　 最后论文进一步在体外研究HCV影响胰岛β细胞功能的机制。实验证实HCV能够感染胰岛瘤细胞系MIN6，虽然不能产生感染性的病毒颗粒，但有低水平的复制，而且HCV病毒呈时间和剂量依赖方式抑制MIN6细胞的增殖并导致细胞死亡。HCV感染导致的细胞死亡具有明显的凋亡特征如磷脂酰丝氨酸的外翻、线粒体膜电势的降低，caspase3的激活以及caspase3下游底物的剪切，细胞核DNA的片段化等。HCV通过导致内质网应激从而激活了凋亡的信号通路。但是HCV感染的MIN6具有明显不同于凋亡的细胞形态变化，如细胞核膨大，细胞核电子密度降低但不形成凋亡小体。具体的机制有待进一步研究。该结果进一步说明HCV能直接感染胰岛β细胞并导致岛β细胞死亡进而诱导糖尿病的发生。