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目的:抑郁症是以显著并且长久的心境低落为主要表现的情感障碍性疾病,是人类最常见的精神障碍之一。其主要临床表现为快感缺失、心境低落及自我评估低下,甚至自杀等现象。长期处于缺乏奖赏的慢性应激压力下可能会损伤大脑的奖赏环路,从而产生抑郁症;然而,多数的个体经过慢性应激后没有表现出抑郁,而表现出抑郁抵抗的行为,这表明大脑内有内源性抑郁抵抗成分存在。因此,我们主要从慢性不可预知温和应激(CUMS)诱导引起的抑郁样和抑郁抵抗小鼠中脑腹侧被盖区(VTA)中的microRNA(miRNA)和mRNA表达谱的分子机制方面进行研究。方法:小鼠通过慢性不可预知温和应激(CUMS)处理四周。通过Y迷宫实验(YMT)、糖水偏嗜度实验(SPT)、强迫游泳实验(FST)行为学测试来判断筛选抑郁样小鼠和抑郁抵抗小鼠。然后通过高通量测序定量分析对照与抑郁样组(CUMS-Depression)、对照与抑郁抵抗组(CUMS-Resilience)中脑腹侧被盖区(VTA)mRNA和miRNA的分子表达谱,揭示与抑郁和抑郁抵抗有关的广泛分子表达谱。最后通过定量RT-PCR和双荧光素酶基因报告系统验证分析测序结果。结果:通过慢性不可预知温和应激(CUMS)诱导小鼠产生抑郁样和抑郁抵抗行为;经过比较对照组、抑郁样行为组、抑郁抵抗行为组小鼠中脑腹侧被盖区测序数据,差异倍数在1.5倍以上的基因作为筛选标准,筛选出对照组与抑郁样组、对照组与抑郁抵抗组中差异表达的mRNA和miRNA;通过信号通路富集分析表明,神经营养因子、突触囊泡周期、γ-氨基丁酸能突触和吗啡成瘾的下调以及钙信号、c AMP依赖性反应元件结合和递质释放的上调与CUMS-Depression相关。内质网酪氨酸代谢和蛋白质形成过程的下调以及氨基酸生物合成、神经活性配体-受体相互作用和多巴胺能突触的上调与CUMS-Resilience有关;通过Targetscan、RNA22、miRDB数据库绘制出对照组与CUMS-Depression组、对照组与CUMS-Resilience组中脑腹侧被盖区中miRNA/mRNA相互作用调控网络图;挑选出一部分差异表达的miRNA和mRNA分别进行定量RT-PCR验证测序分析结果,进一步证明了测序结果的准确性(p<0.05);通过双荧光素酶报告显示miR-574-3p直接靶向于Creb5和Adrald,Creb5和Adrald同时被miR-574-3p负调控。结论:抑郁样小鼠VTA脑区中突触囊泡循环和GABA能突触的下调能损伤突触的传递和神经元的同步反应,从奖赏中获得积极情绪的主要神经递质来源是多巴胺能神经元,而受损的神经元和突触活性可能导致抑郁样行为。氨基酸的生物合成、多巴胺突触表达、神经活性配体-受体相互作用和肾素-血管紧张素系统的上调有助于激动多巴胺D3受体产生积极情绪,递质的合成和释放补偿突触囊泡循环低下,配体-受体相互作用补偿突触功能障碍,而表现出抑郁抵抗。在VTA脑区中GABA能神经元或多巴胺能神经元突触的损伤与抑郁症有关,这些过程的上调与抑郁抵抗有关。