癌症已经成为导致人类死亡的主要疾病之一,它的发病率逐年增加。在所有恶性肿瘤中,肺癌的发病率及致死率居首。通过对该疾病的深入研究可知,其发病原因主要包括吸烟、遗传及环境因素等,但具体的分子机制尚不清楚。目前,针对该疾病的治疗方法主要包括两种,即传统治疗方法与靶向治疗方法。传统治疗方法是指手术或射线治疗等,靶向治疗方法是指依据靶向的异常信号通路或蛋白设计小分子进行治疗。然而,以上两种治疗方法都不能很好的缓解该疾病,因此对该疾病有效的治疗方法的探索迫在眉睫。在本文的研究中,我们首先以肺癌细胞及肺部正常细胞为实验对象,选择并确定了所要研究的核心靶点蛋白。而后,通过计算机虚拟筛选,找到能够调控靶点蛋白细胞定位的靶向小分子。最后,我们根据靶点蛋白参与的生理活动的分子机制提出联合用药策略,并进行实验验证。我们的研究得到以下结论：(1)转录因子PPARy作为肺癌治疗研究靶点,其活性、含量及细胞定位具有重要意义。(2)通过Pubchem虚拟筛选,得到Crm1的抑制剂天然产物SFE,并设计其衍生物S-25。(3)SFE及S-25可高效的抑制Crm1,阻滞PPARy于核内,杀伤肺癌细胞,并且两个小分子对肺部正常细胞几乎没有任何影响,毒性很低。SFE杀伤肺癌细胞的IC50值为7μM左右,衍生物S-25杀伤肺癌细胞的IC50值为250 nM左右。(4) 同时使用PPARy的激活剂TZDs及Crm1的抑制剂SFE或S-25,与单独使用这些小分子时相比,对肺癌细胞的杀伤力可显著提高,同时肺癌细胞的致瘤能力以及迁移能力受到显著抑制。在本文的研究中,首次以PPARy的核定位作为治疗肺癌的依据,第一次发现天然产物SFE能够抑制Crm1,并设计了其衍生物S-25。除此之外,也是首次联合使用PPARy的激活剂与Crm1的抑制剂治疗肺癌,本文提供了新的安全肺癌靶向治疗策略。