1研究背景和目的贲门腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是一类预后极差的消化道恶性肿瘤。在我国中国北部,尤其是河南、山西、陕西等交界处太行山地区发病率较高。近年来随着其发病率的上升,贲门腺癌作为严重威胁人类健康的疾患之一成为一类重要的公共卫生问题受到大家的重视。贲门癌目前发病机制不明确,诊断缺乏世界统一标准,无法明确诊断,对其治疗和预后受到极大的影响。在中国,贲门癌发病症状与食管癌极为相似,大都是以进行性吞咽不利、吞咽疼痛为主要临床症状,且贲门癌与食管癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)高发区地域基本分布一致(中国贲门癌显著地流行病学特征)在食管癌高发区因上消化道梗阻为主要表现的肿瘤中,食管癌约占60%,其余为贲门癌。早些年代,贲门腺癌没有明确的诊断往往被归类于食管癌。因贲门癌多为腺癌,临床对贲门癌的分期和分型多采用食管癌或者胃癌标准。在北欧及美国等一些西方国家,贲门腺癌被归类于食管胃交界部肿瘤,发病原因多为胃食管反流疾病从流行病学的角度来看,食管癌、贲门癌、胃癌应是三个需要在病理特点、病因机制、临床治疗等多种角度进行区分研究分析的疾病。本研究利用贲门癌的大样本资料库,对贲门癌临床病理及其他特征进行统计学研究,验证贲门腺癌应用胃癌临床病例分期及分型的科学性。2010年颁布的7版食管癌TNM分期中,美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer Staging,AJCC)和国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)根据大量流行病学调查和临床医学资料分析后认为,肿瘤的分化程度(Degree of differentiation)与它的浸润程度、淋巴结转移情况、远处转移情况一样是影响疾病预后的主要因素。贲门恶性肿瘤的分化程度也可考虑与TNM分期同样作为判定疾病诊断、治疗及预后的标准。本文旨在通过对28370例诊断明确,有详细资料及生存状况和生存期的贲门腺癌患者基本情况和病理类型进行分析,验证肿瘤分化程度与其他因素的相关性及对生存期的影响,探讨分化程度在贲门腺癌治疗及预后中的重要性。2材料与方法2.1研究对象本研究采用的28370例贲门腺癌患者资料均来自于河南省食管癌重点开放实验室信息资料库,样本时间跨度为1973年至2013年,所有贲门腺癌患者均为明确病理诊断为贲门腺癌患者。其中高/低发区患者比例为2.53:1,平均发病年龄60.72±8.882岁,中位年龄为61岁,年龄范围为20岁-95岁,男女患者比例为3.6:1。2.2诊断标准2.2.1高/低发区标准因中国贲门癌高发区与食管癌高发区高度符合,本研究使用食管癌高低发区。分区标准采用中国食管癌流行病学调查死亡率50/100000以上的地区为食管癌高发区。区域详细情况见附录A。2.2.2发病年龄所有收入贲门腺癌患者被发现换此病是均为首次发病确诊。发病年龄结合实验室资料特色分为六组:小于40岁、40岁-49岁、50岁-59岁、60岁-69岁、70岁-79岁、≥80岁。2.2.3发病年代实验室资料库根据患者住院信息收入患者年代跨度为40年(1973年-2013年),将其分为四组:1973年-1983年、1984年-1993年、1994年-2003年、2004年-2013年。2.2.4分化程度肿瘤的分化程度指病理报告中肿瘤组织与贲门正常组织在形态和功能上的相似之处。根据细胞形态和组织结构的不同将贲门腺癌的分化程度归为以下几种:高分化(Well differentiated,G1)、中分化(Moderately differentiated,G2)、低分化(Poorly differentiated,G3)、未分化(Undifferentiated G4)。2.2.5浸润程度、淋巴结转移及远处转移浸润程度是指肿瘤原发灶的情况,随肿瘤原发灶体积增加,向组织扩散深度和邻近组织受侵犯情况。将浸润程度分为Tis、T1、T2、T3、T4。淋巴结转移分为淋巴结转移阳性N1,淋巴结转移阴性N0。2.3患者资料的收集及整理2.3.1患者资料来源与收集本实验室所有患者资料均来自于高低发区大规模人口调查问卷。现场流行病学调查问卷获得患者基本情况及治疗医院。从各个医院获得患者病例信息,经过严格筛选收入资料库。2.3.2患者生存状况随访对临床资料有地址和联系电话的患者进行生存期随访,随访方法包括入户调查、与当地医院协作了解患者生存信息、电话随访。2.3.3患者资料整理患者资料库均使用Microsoft Office Excel2007及以上版本进行各种数据资料的录入、处理、统计分析和辅助决策操作。2.4统计学分析方法所有资料均采用SPSS 21.0进行统计学分析,统计方法中定量资料采用频率描述和单因素方差分析分析数据,定性资料采用X2检验,采用K-M生存曲线(Kaplan-Meier survival curves)、单变量Log Rank检验评估生存期。对有单因素生存分析有统计学意义便来引入Cox回归模型(Cox’s proportional hazards regression model),检验影响生存预后的独立因素。检验水准α=0.05。3结果3.1贲门腺癌患者分化程度的特征分布本资料完整的贲门腺癌患者(n=28370)进行分类统计。高发区贲门腺癌患者数量明显高于低发区。平均发病年龄60.72±8.882岁。男性患者数量明显高于女性患者,男:女=3.6:1。男性发病时间较女性稍晚。发病年龄40年来成老龄化趋势,老年组比例逐渐增加,青年组逐渐减少。3.2贲门腺癌患者分化程度与基本情况的关系28370例贲门腺癌患者中,显示低发区患者肿瘤分化程度较高发区好。年龄分组中老年组(≥70岁)分化程度较中青年组(<50岁)差,这一差异在男性患者中较明显。40年来,贲门腺癌肿瘤分化程度成恶化趋势。男性患者分化程度较女性患者差。家族史与分化程度间关系无统计学意义。3.2.1分化程度与浸润程度、肿瘤长径的关系肿瘤分化程度的高低与浸润程度的浅深呈正相关,肿瘤分化程度越差,浸润程度越深(χ2=1883.287,P<0.001),低发区患者分化程度与浸润程度的相关性较高发区明显。肿瘤平均长径为5.50±2.2cm,随着分化程度变差肿瘤长径逐渐增加。高发区肿瘤长径与分化程度的相关性较低发区明显。3.2.2分化程度与淋巴结转移和远处转移的关系随着分化程度的变差,淋巴结转移阳性率增高,由高分化至低分化,淋巴结转移阳性率有43.7%逐渐升至82.8%,高发区患者淋巴结转移阳性率较低发区患者低。有远处转移情况描述的为16229例,但其中远处转移阳性(M1)例数仅120例,占总数0.7%,数量太少无统计学意义。3.2.3分化程度与肿瘤大体类型的关系早期型分化程度最好,其次为结节蕈伞型,溃疡性和弥漫浸润性分化程度较差。3.3肿瘤异质性在对本实验室食管癌和贲门癌研究过程中发行,常会有同一位肿瘤患者同一张病理切片中发现两种或多种分化程度同时存在的情况,常表现在细胞形态差异明显,组织学水平不同等。这种情况称为肿瘤异质性,即同一肿瘤中可以存在有许多不同的基因型或者亚型的细胞,肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征表现之一。3.4生存率本研究贲门腺癌患者中,五年生存率为20%,中位生存期为3.97年。3.5基本状况单因素生存分析高低发区患者间生存差异无统计学意义,差异不明显。发病年龄与发病年代的生存期均有统计学意义。3.6临床病例单因素生存分析分化程度、浸润程度、淋巴结转移情况、肿瘤长径、大体类型均对生存期有影响,统计学差异明显。远处转移阳性例数过少,对生存期的影响无统计学意义。3.7多因素生存分析与贲门癌生存期相关的单因素生存分析结果得出,发病年龄、发病年代、分化程度、浸润程度、淋巴结转移、肿瘤长径、大体类型均贲门腺癌预后相关。4结论1)贲门腺癌在高发区和低发区有病理情况不同。分化程度与患者高低发区、性别、发病年龄、发病年代、浸润程度、淋巴结转移、肿瘤长径、大体类型均有一定相关性。远处转移阳性例数太少无法统计,与肿瘤部位无特别相关。2)贲门腺癌分化程度是生存期的独立影响因素,分化程度越差患者预后越差,生存期越短。分化程度应作为贲门腺癌诊疗及预后评估标准。