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罗西维林片于1980年首次在意大利上市,主要用于泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛作用。适用于平滑肌痉挛引起的急性、亚急性及慢性疼痛的治疗。药理研究表明,罗西维林具有很强的双重解痉作用,还具有罂粟碱样作用,可选择性的作用于内脏平滑肌,抑制平滑肌Ca2+内流,松弛平滑肌,不影响血管平滑肌张力,而对心血管系统无影响。另外,罗西维林还具有阿托品样副交感阻滞作用,但较阿托品不良反应低,其影响肌肉和神经成分的合理配比确保了两种组分的解痉作用。早些年罗西维林常被作为胃肠道内窥镜检查的术前用药,临床研究中,罗西维林被证明对助产有作用,能缩短子宫扩张,娩出时间和难产时复原时间。有研究认为,罗西维林作为一个抗胆碱能药物,治疗肾绞痛的总有效率与山莨菪碱相当（P>0.05）。也有研究表明,双氯芬酸钠利多卡因联合罗西维林维持用药对肾绞痛缓解有效率明显优于盐酸哌替啶加山莨宕碱。由于罗西维林的不良反应少而轻,都能自行缓解,并消除了成瘾的可能性,而山莨菪碱的不良反应发生率明显高于罗西维林,且同时出现多种不良反应,因此罗西维林值得在临床中推广使用。本课题前期已完成其在健康受试者单次静脉滴注本试验药物的安全性及耐受性研究,结果表明,单次静脉滴注1040 mg对健康受试者是安全的、能耐受的。目的:建立罗西维林在人血浆中的生物分析方法,并进行人体内药代动力学研究,为临床合理用药提供依据。方法:1.LC-MS/MS方法测定人血浆中罗西维林的方法学验证建立LC-MS/MS测定人血浆中罗西维林的方法。色谱条件:色谱柱:Phenomenex Luna CN柱（150mm×2.0mm,3μm）;流动相:甲醇∶水（含0.1%甲酸）=70∶30,流速:0.2 ml/min;柱温:40℃;进样量:10μl。质谱条件:离子源为电喷雾离子源;电喷雾电压:4.5kV;加热毛细管温度:300℃;源CID:-1V;鞘气（N2）压力:23Arb;辅气（N2）压力:3Arb;碰撞气（Ar）压力:1.0;正离子方式检测,扫描方式为选择反应监测;用于定量的离子分别为:罗西维林m/z:母离子340.0,子离子114.0,碰撞能12eV;内标可待因m/z:母离子300.1,子离子165.1,碰撞能38eV;扫描时间为0.5s。2.罗西维林在人体内的药代动力学研究单次给药:采用随机自身交叉试验,将12例受试者（男女各半）随机分成3组（每组4例）,分别按低、中、高（10mg、20mg和40mg）静脉滴注罗西维林注射液。分别于静滴前（0min）和滴注中5min、10min、15min、30min,滴注完后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h和48h从静脉采血4ml,置肝素化离心试管中,立即离心（3000转/分,10 min）,分离血浆样品后放于-80℃冰箱保存。多次给药:12名受试者在单次给药试验结束后,进入多次给药试验。分别于早晨空腹,晚饭前各用药1次,每次20mg,连续用药7天。在第5、6和7天早上第一次用药前采集血样谷浓度以确定达稳态浓度的时间,第7天早上第一次用药后按照单次给药的采血时间点采集血样,测定血药浓度,评价药物蓄积性。3.罗西维林在人体内的代谢研究12名受试者在单次给药试验同时采集尿样,采集方法:用药前排空膀胱,于用药前（0h）和用药后01h、12h、24h、48h、812h、1216h和1624h分别收集尿样,称量体积并取4ml置-20℃储藏待测。结果:1.本试验所建立的LC-MS/MS方法经验证,特异性强,灵敏度较高,标准曲线、精密度和准确度、回收率和基质效应、稳定性均达到体内药物分析的要求。该方法可用于罗西维林在人体内药代动力学研究。2.单次给药浓度经DAS3.0统计软件计算药代动力学参数,低、中、高剂量组罗西维林参数结果依次分别为:Cmax（ng/ml）:309.8±138.8、701.4±226.9、978.7±108.5;AUC0-t（ng/ml*h）:578.2±280.6、1082.7±245.9、2058.5±628.3;T1/2（h）:11.4±5.8、10.2±3.4、13.2±3.3;MRT0-t（h）:4.4±1.9、4.8±1.6、6.1±1.6;V（L）:276.5±128.5、274.9±114.7、384.1±149.9;CL（L/h）:20.2±10.7、18.7±4.2、20.1±5.7。罗西维林药代参数AUC0-t和Cmax在1040mg间与给药剂量具有良好的量效关系;采用SPSS22.0统计软件将低、中、高三个剂量组经剂量校正后的Cmax及AUC0-t取对数后进行方差分析,组间Cmax及AUC之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。多次给药血药浓度数据经DAS3.0统计软件计算药代动力学参数。20mg剂量组人血浆中罗西维林药动学参数结果为:Cmax（ng/ml）:578.8±90.5;AUC0-t（ng/ml*h）:2235.3±543.0;T1/2（h）:22.9±8.2;MRT0-t（h）:13.4±2.0;V（L）:245.0±57.4;CL（L/h）:7.97±2.5。受试者在连续7天（bid）给予罗西维林注射液后与相同剂量单次给药20mg的药代动力学参数比较,将两组Cmax及AUC0-t取对数后进行配对t检验分析,两组Cmax之间的差异无统计学意义（P>0.05）,AUC0-t之间的差异有统计学意义（P<0.05）。3.药物代谢结果表明:12名健康受试者单次静脉滴注低、中、高三个剂量的罗西维林注射液后,48h尿液中罗西维林的平均累积排泄率分别为（0.834±1.353）%、（0.476±0.283）%和（0.389±0.371）%。结论:1.LC-MS/MS方法验证结果符合要求,可进行罗西维林在人体内药代动力学生物分析。2.罗西维林在给药剂量范围内吸收满足线性药代动力学特征。3.48h内罗西维林的累积尿药排泄率不足1%。