基于二硫键的还原响应型核心交联胶束给药系统的设计与制备

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最近几年中基于刺激响应释放功能的纳米胶束系统受到了广泛的关注,因为它们能有效减弱药物在血液循环过程中的提前泄露,同时还具备更强的药物稳定性、更持久的药物释放以及更低的代谢毒性等诸多优点,但由于普通胶束的固有属性,当其在静脉注射给药后,经由血液循环稀释会导致其结构的解离,从而引起所负载的药物的暴露和提前释放,造成不必要的毒副作用。研究发现胶束交联结构的引入可以明显地增强胶束的结构稳定性,可以极大程度地避免由于载体结构的不稳定而带来的诸多问题。我们设想将响应型的核心交联结构引入到聚合物胶束中,实现对药物的稳定负载。基于此,我们首先在第二章中合成了带有二硫吡啶(PDS)侧基的两亲性梳状聚合物m PEG-b-P(LA-SS-Py),该聚合物以聚乙二醇作为亲水链段,官能化的聚丙交酯作为疏水链段,而聚丙交酯上的二硫吡啶侧基则在还原剂的作用下为胶束提供核心交联的位点,实验结果表明,核心交联结构的引入提高了胶束的稳定性,有效减弱了所负载的阿霉素在中性条件下的释放。然后为了最大程度的减少胶束中药物的提前释放,在第三章中我们设计了一种通过一锅法合成核心交联前药胶束的方法,但考虑到二硫吡啶(PDS)基团的数目对于交联效果的影响,为了增加聚丙交酯链段侧链上PDS基团的数目,我们首先合成了一种新的两亲性梳状聚合物m PEG-b-P(LA-SS-Py2),随后通过巯基与PDS基团的交换反应,将巯基官能化的阿霉素(HS-Hy-DOX)固定在胶束核心上,而侧链中的剩余的PDS基团则在还原剂的作用下用于核心交联。实验结果表明通过一锅法合成的前药交联胶束在保证了胶束的稳定性的同时提高了载药量,值得注意的是前药交联胶束在中性条件下基本上不存在药物的提前释放问题,而在酸性和还原性的条件下药物能快速响应释放。在第四章中,我们考虑到单一化疗时可能会导致的毒副作用和疗效减弱问题,我们设想利用第三章中的前药交联胶束再通过物理封装一种疏水性药物,以共同递送双药,实现联合化疗。所以我们基于第三章中合成的前药聚合物制备了一种以前药聚合物包裹姜黄素(CUR)的双药交联胶束,并评估了此双药胶束的稳定性和药物释放行为。实验结果表明在包裹了CUR后,诱导其形成的交联胶束仍能提高稳定性,且在体外模拟释放实验中,其交联胶束能有效地减缓CUR和DOX的释放,这也进一步说明基于二硫键的交联结构可以有效地解决聚合物胶束的稳定性和药物提前释放问题。
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